prikaz prve stranice dokumenta Sveobuhvatni model stečene otpornosti na karboplatinu in vitro kao eksperimentalni alat za određivanje novih ciljeva za terapiju raka jajnika
  Download
PDF 6.09 MB
doctoral thesis
Sveobuhvatni model stečene otpornosti na karboplatinu in vitro kao eksperimentalni alat za određivanje novih ciljeva za terapiju raka jajnika
Rijeka: University of Rijeka, 2023. urn:nbn:hr:193:733784
Kralj, Juran
University of Rijeka
Faculty of Biotechnology and Drug Development

Institutional repository: Repository of the University of Rijeka, Faculty of Biotechnology and Drug Development

Cite this document

Kralj, J. (2023). Sveobuhvatni model stečene otpornosti na karboplatinu in vitro kao eksperimentalni alat za određivanje novih ciljeva za terapiju raka jajnika (Doctoral thesis). Rijeka: University of Rijeka. Retrieved from https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:193:733784

Kralj, Juran. "Sveobuhvatni model stečene otpornosti na karboplatinu in vitro kao eksperimentalni alat za određivanje novih ciljeva za terapiju raka jajnika." Doctoral thesis, University of Rijeka, 2023. https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:193:733784

Kralj, Juran. "Sveobuhvatni model stečene otpornosti na karboplatinu in vitro kao eksperimentalni alat za određivanje novih ciljeva za terapiju raka jajnika." Doctoral thesis, University of Rijeka, 2023. https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:193:733784

Kralj, J. (2023). 'Sveobuhvatni model stečene otpornosti na karboplatinu in vitro kao eksperimentalni alat za određivanje novih ciljeva za terapiju raka jajnika', Doctoral thesis, University of Rijeka, accessed 07 January 2025, https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:193:733784

Kralj J. Sveobuhvatni model stečene otpornosti na karboplatinu in vitro kao eksperimentalni alat za određivanje novih ciljeva za terapiju raka jajnika [Doctoral thesis]. Rijeka: University of Rijeka; 2023 [cited 2025 January 07] Available at: https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:193:733784

J. Kralj, "Sveobuhvatni model stečene otpornosti na karboplatinu in vitro kao eksperimentalni alat za određivanje novih ciljeva za terapiju raka jajnika", Doctoral thesis, University of Rijeka, Rijeka, 2023. Available at: https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:193:733784

Metadata
TitleSveobuhvatni model stečene otpornosti na karboplatinu in vitro kao eksperimentalni alat za određivanje novih ciljeva za terapiju raka jajnika
Title (english)Novel comprehensive in vitro model of acquired resistance to carboplatin as a tool to identify new targets of ovarian cancer therapy
AuthorJuran Kralj
MentorAnamaria Brozović (mentor)
Committee memberIvana Ratkaj (predsjednik povjerenstva)
GranterUniversity of Rijeka
(Faculty of Biotechnology and Drug Development)
Rijeka
Defense date and country2023, Croatia
Scientific / art field,
discipline and subdiscipline		BIOTECHNICAL SCIENCES
Biotechnology
Universal decimal classification
(UDC)		60 - Biotechnology. Genetic engineering. Products of cloning
Abstract
Rak jajnika je ginekološka bolest koja, uslijed nedostatka specifičnih simptoma i farmakogenetskih biljega (biomarkera), često biva otkrivena u kasnim stadijima, kada se bolest već proširila i na druge organe. Malobrojne bolesnice koje odgovore na primarnu terapiju vrlo često razviju otpornost na lijekove. Kako bismo bolje razumjeli taj ključni problem uspješne terapije, razvili smo model stanica postepenog razvoja otpornosti raka jajnika na karboplatinu, sastavljenog od roditeljskih stanica i sedam varijanti sa stabilnom rastućom otpornosti na karboplatinu. Svaka varijanta, uključujući i roditeljske stanice, karakterizirana je s obzirom na otpornost na najčešće korištene kemoterapeutike u terapiji raka jajnika, razine biljega epitelno-mezenhimske tranzicije i metastatskog potencijala. Nadalje, nakon izmjerene ekspresije gena u svim varijantama stanica korištenjem dva pristupa analizirali smo dobivene vrijednosti bioinformatičkim metodama. Dobivene liste značajno promijenjenih gena (DEG) i gena čija ekspresija korelira s odgovorom na karboplatinu (CCORG) uspoređene su u kontekstu signalnih puteva, interakcija proteina i bioloških procesa. Izdvojeni su potencijalno interesantni geni čija je uloga u procesima razvoja otpornosti i epitelno-mezenhimske tranzicije analizirana in vitro metodama, a njihov značaj kao mogućih farmakogenetskih biljega u klinici bioinformatičkim analizama informacija u dostupnim bazama podataka. Dodatnim eksperimentima korištenjem specifičnih inhibitora pojedinih proteina od interesa ispitana je važnost izdvojenih signalnih puteva u razvoju otpornosti i pokretljivosti stanica. Predstavljeni model, zajedno s dva različita pristupa analizi ekspresije gena doprinio je razumijevanju razvoja otpornosti i omogućio detekciju gena čija uloga dosad nije bila opisana u kontekstu otpornosti i pokretljivosti stanica te smo time pokazali međusobnu povezanost ova dva fenomena potaknuta lijekom.
Abstract (english)
Due to the lack of specific early-stage symptoms and biomarkers, ovarian cancer is often diagnosed in late stages, when the disease has already spread. A small number of patients that positively respond to chemotherapy often develop drug resistance upon therapy. To tackle the problem, we developed high-grade serous ovarian cancer (HGSOC) model composed of variants with differing degrees of resistance to carboplatin. All variants, including the parental cells, were characterized in terms of carboplatin and paclitaxel sensitivity, markers of epithelial-mesenchymal transition and metastatic properties (migration and invasion). To understand the differences, we measured the expression of genes in all established variants and analysed it by two different bioinformatics approaches. Resulting differentially expressed gene (DEG) and carboplatin-correlating gene (CCORG) lists were compared in terms of signalling pathways, protein interactions and biological processes. Potentially interesting genes were selected and analysed in terms of their role in resistance development and metastasis by in vitro experiments. Their prognostic and predictive clinical value was examined by in silico approaches. Additional experiments using inhibitors were used to examine the role of selected signaling pathways. Presented cell model, along with two distinct approaches to gene expression analysis gave us a valuable insight in resistance development mechanisms and enabled us to select novel genes with reported functions in drug resistance and drug-induced epithelial-mesenchymal transition.
Keywords
Keywords (english)
Languagecroatian
URN:NBNurn:nbn:hr:193:733784
Promotion2023
Study programmeTitle: Medicinal chemistry
Study programme type: university
Study level: postgraduate
Academic / professional title: doktor/doktorica znanosti, interdisciplinarna područja znanosti, polje biotehnologija u biomedicini (doktor/doktorica znanosti, interdisciplinarna područja znanosti, polje biotehnologija u biomedicini)
Type of resourceText
File originBorn digital
Access conditionsOpen access
Terms of useLicence In copyright icon
Public noteIstraživanje opisano u disertaciji financirano je sredstvima istraživačkog projekta Hrvatske zaklade za znanost „Određivanje ključnih molekula epitelno-mezenhimalne tranzicije kao mogućih ciljeva za terapiju raka jajnika (DEvOuT)“ (IP-2016-06-1036).
Created on2023-03-06 16:30:19