Cardiovascular diseases are the main cause of death both in Europe and globally. Predominantly the elderly population suffers from cardiovascular diseases, especially in the developed countries, while at the same time the world population is getting older. Globally, number of people above 60 is estimated to more than double in thirty years from now. Thus, any improvements in the methods for diagnosis, treatment and prevention of cardiovascular diseases will significantly increase the quality of life and reduce the cost of treatment. Atrial fibrillation is a cardiovascular disease which mostly affects the elderly population and it drastically increases the risk of stroke. The disease is caused when the disorganized electrical signals in the upper heart chambers overwhelm the normal electrical signals propagating through the electrical pathways in the heart. This chaotic electrical activity causes asynchronous contractions and the heart beats outside of the regular sinus rhythm. The asynchronous contractions impede the exchange of blood through the chambers, preventing the complete filling and emptying of the chambers. The blood pools in the chambers, enabling the formation of thrombi. When the thrombi become dislodged and enter the blood circulation (becoming thromboemboli), they can cause stroke. Estimates show that over 90% of strokes caused by cardiovascular diseases are caused by the thromboemboli formed in the left atrial appendage (LAA), small pouch-like structure protruding from the left atrium. A novel percutaneous procedure called the left atrial appendage occlusion has recently been approved for the reduction of the risk of stroke in patients suffering from atrial fibrillation. During the procedure a device called the occluder is placed in the neck of the left atrial appendage, effectively closing it off from the rest of the heart and stopping the blood flow through the LAA. Several occluder device types are available on the market from different manufacturers. Each occluder device type comes in several predefined sizes. Physicians choose a device of the correct size according to each patient’s anatomy. Physicians have to be able to determine the accurate anatomical measurement in order to be able to properly size the device. Advancements in the development of medical imaging modalities, such as computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI), have enabled the acquisition of detailed three-dimensional images of the patients cardiovascular anatomy. Physicians can determine detailed anatomical characteristics of patients’ cardiovascular anatomy from such three-dimensional images. The images can be used for pre-procedural planning of the procedures, reducing the time spent on administering the procedure and reducing the complication rate of the procedure. For example, even though percutaneous LAA occlusion can be administered without the prior CT scan, reports have noted a decrease in total time required for the administration as well as a decrease in the complications during the procedure if the preprocedural CT has been administered. Additionally, the patients prefer the pre-procedural CT scan to the pre-procedural transesophageal echocardiography (TEE), despite the increased irradiation during the imaging. Currently, physicians perform the pre-procedural planning with CT in two main ways: either (1) they measure the patients anatomy directly in 2D slices, or (2) they analyse the 3D model of the LAA. Direct analysis of the 2D slices, even when using the multi-planar reconstrution (MPR), is subjective and error-prone. Certain characteristics of the LAA can be determined differently depending on the plane of the reconstruction, while determining them from the 3D visualization of the LAA is less error-prone and less subjective. Thus, accurate 3D segmentation methods of the LAA are very important for pre-procedural planning. This thesis is focused on the segmentation and the analysis in the cardiovascular CT images in order to reduce the time physicians spend on the pre-procedural planning of the LAA occlusion procedure. The final goal of the thesis is to present the methods which will enable the physicians to – with minimal interaction – determine the feasibility of the procedure for the patient, segment the LAA and determine the location for the placement of the device. The main scientific contributions of this thesis are the three novel methods for the LAA segmentation and analysis, which could improve the preprocedural planning of the occlusion. All presented methods require minimal interaction, as the physician only has to select two parameters in the input CT image: a single pixel (seed point) marking the location of the appendage in one of the slices and a single parameter (threshold) value. Both parameters are intuitive to trained medical users. One of the most important scientific contributions of this work is the method for the centerline detection through the appendage. The detected centerline stretches from the seed point in the appendage to the center of the left atrium. The proposed method detects a centerline in the 3D image by tracking the voxels with the largest radius of the maximum inscribed spheres. The detected centerline is used as an input to the two subsequent methods: the LAA segmentation method and the LAA orifice localization method. However, the reason for the centerline detection is not only to use it as an input in the subsequent methods. The detected centerline allows us to determine the length of the appendage, which is an important parameter for the sizing of the device and an exclusion criteria for a certain types of devices (the ratio of the width and the length of the appendage determines the exclusion criterion for the Watchman and LARIAT devices). Currently the length is determined by a direct measurement in the transesophageal echocardiography (TEE) imaging during the procedure, by a direct measurement in CT slices using the MPR, and finally by specialized software where the physician manually selects the points on the centerline. Our proposed method detects the centerline using only one seed point. Finally, the length of the appendage is calculated from the detected centerline. The second key contribution of this work is the method for the segmentation of the left atrial appendage based on the detected centerline. Left atrial appendage segmentation methods are proving to be increasingly clinically important because they enable the use of different techniques for the pre-procedural planning. One of the most important appendage characteristics is the type of the morphology, which is an exclusion criterion for the procedure in certain types of morphologies. The morphology can be simply determined visually by the physician from the 3D model of the LAA. Determining the morphology type from the 2D slices is error-prone, since the appendage looks differently depending on the angle of the MPR reconstruction. Additionally, accurate segmentation allows for the simple determination of the volume of the appendage, which is another factor in determining the risk of stroke. Finally, proliferation of the 3D printing in the pre-procedural planning, combined with the availability of the accurate LAA segmentation methods, allows the physicians to 3D print the model of the heart and the appendage and correctly determine the correct size of the device prior to the procedure. The proposed segmentation method gradually grows the region marked by the detected centerline and accurately extracts the region containing the LAA and most of the left atrium from an initial mask image created by thresholding the input image. The extraction of the appendage together with the left atrium (LA) area around the appendage allows better understanding of the appendage in the context of the surrounding atrial anatomy (e.g. position and direction of the appendage and proximity to blood vessels). The main advantage of the proposed method is the robustness to the selected threshold value and to the leaks occurring in the mask image. Currently, to the best of our knowledge, very few LAA segmentation methods are available on the market, while the standard region growing methods used in the interactive segmentation software are not robust to leaks after thresholding. The third major scientific contribution of the thesis is the method for the localization of the LAA ostium which uses the detected centerline to determine the plane in 3D space delineating the left atrium from the appendage in the segmentation result from the previous method. The shape of the LAA ostium, determined in the segmented image by intersection with the delineation plane, is an important factor in choosing the type of the device used for the occlusion. Certain types of ostia also indicate a greater risk of peri-device leakage of the blood. Currently, the ostium shape is determined visually in the 2D slices using the double oblique view – MPR centered in the neck of the appendage. By using the proposed method, the physician does not have to modify the MPR planes manually, as the ostium plane is determined by the intersection of the segmented LAA and the determined delineation plane. The ostium shape directly indicates the sizing of the device to be used for the procedure. All three proposed methods are validated against the ground truth segmentations manually created by two medical experts (a radiologist and a cardiosurgeon). The methods achieve large overlap coefficients against the ground truth segmentations. Finally, we have developed an application which enables the physician to visualize the LAA from the input image and easily calculate the required parameters for the procedure. Our work in this area resulted in two published papers in journals in the Science Citation Index and appeared in proceedings of four international conferences.

Hart- en vaatziekten zijn de belangrijkste doodsoorzaak in de Europese Unie en zelfs wereldwijd. Hart- en vaatziekten treffen voornamelijk de oudere bevolking, vooral in ontwikkelde landen waar de vergrijzing meer en meer voelbaar wordt. Het aantal bejaarden (60 jaar en ouder) zal naar schatting rond het midden van de eeuw verdrievoudigd zijn. Daarom zal elke verbetering in diagnose, behandeling en preventie van hart- en vaatziekten de levenskwaliteit van ouderen aanzienlijk verbeteren en behandelingskosten verlagen. Atriale fibrillatie is een cardiovasculaire aandoening die vooral de oudere bevolking treft en het risico op een beroerte drastisch verhoogt. De ziekte manifesteert zich wanneer de normale elektrische signalen die zich voortplanten door de elektrische paden in het hart worden overweldigd. Als gevolg van die chaotische elektrische signalen slaat het hart dan buiten het normale sinusritme. Asynchrone contracties belemmeren vervolgens de uitwisseling van bloed doorheen de hartkamers, waardoor het vullen en ledigen van de kamers wordt voorkomen. Het bloed verzamelt zich in de kamers, waardoor de vorming van trombi mogelijk wordt. De trombi kunnen losraken en in de bloedsomloop terechtkomen (waardoor trombo-embolie ontstaat). Dergelijke trombo-embolieën veroorzaken vaak een beroerte. Schattingen tonen aan dat meer dan 90beroertes veroorzaakt door hart- en vaatziekten wordt veroorzaakt door de trombo-embolie gevormd in het linker hartoor (LAA), een klein buidelachtig aanhangsel dat uitsteekt uit het linker atrium. Recent is een nieuwe percutane procedure, genaamd occlusie van het linker atrium, goedgekeurd voor het verminderen van het risico op een beroerte bij patiënten die lijden aan atriale fibrillatie. Tijdens de procedure wordt een apparaat, de occluder, geplaatst in de nek van het linker hartoor, waardoor die effectief wordt afgesloten van de rest van het hart en de bloedstroom door de LAA wordt gestopt. Verschillende occluder-apparaten, van verschillende fabrikanten, zijn momenteel op de markt. Elk occluderapparaat wordt geleverd in verschillende grootten. Artsen kiezen een occluder van de geschikte grootte volgens de anatomie van de patiënt. Artsen moeten in staat zijn om via een correcte anatomische meting te bepalen welke occluder het best geschikt is. Vooruitgang in medische beeldvorming, zoals computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), hebben het mogelijk gemaakt gedetailleerde driedimensionale beelden te maken van de cardiovasculaire anatomie van een patiënt. Die beelden kunnen worden gebruikt voor planning van procedures, waardoor het tijdsbestek van de procedure wordt verkort en de complicatieratio van de procedure wordt verlaagd. Hoewel de percutane LAA-occlusie kan worden toegediend zonder de voorafgaande CT-scan, is in de literatuur een verlaging van de proceduretijd en aantal complicaties gerapporteerd wanneer wel een pre-procedurale CT-scan is gebeurd. Patiënten geven bovendien vaak de voorkeur aan een pre-procedurale CT-scan, ondanks de bestraling die daarmee gepaard gaat. Momenteel voeren artsen de pre-procedurele planning met CT uit op twee manieren: ofwel (1) meten ze de anatomie van de patiënt in 2D-slices, ofwel (2) analyseren ze een 3D-model van de LAA. Directe analyse van de 2D-slices, zelfs bij gebruik van de multi-planaire reconstructie (MPR), is echter subjectief en foutgevoelig: afhankelijk van het gekozen reconstructievlak kunnen LAA kenmerken er anders uitzien, terwijl het bepalen op basis van de 3D LAA-visualisatie minder foutgevoelig en minder subjectief is. Daarom zijn nauwkeurige 3Dsegmentatiemethoden van de LAA erg belangrijk voor pre-procedurele planning. Dit proefschrift richt zich op de automatische segmentatie en analyse van cardiovasculaire CT-beelden om de tijd te verminderen die artsen besteden aan pre-procedurele planning van de LAA-occlusieprocedure. Het uiteindelijke doel van dit proefschrift is om methoden te presenteren die de artsen in staat stellen om - met minimale interactie - de haalbaarheid van de procedure voor een patiënt te bepalen, de LAA te segmenteren en de locatie voor de plaatsing van het hulpmiddel te bepalen. De wetenschappelijke bijdragen van dit proefschrift zijn drie nieuwe methoden voor de LAA-segmentatie en analyse, die de pre-procedurele planning van de occlusie kunnen verbeteren. Alle voorgestelde methoden vereisen minimale interactie van de gebruiker: enkel het plaatsen van een seedpunt in het aanhangsel en het kiezen van een drempelwaarde. Onze eerste wetenschappelijke bijdrage is een methode voor middellijndetectie van de LAA. De gedetecteerde middellijn strekt zich uit van het startpunt in het aanhangsel tot het midden van het linkeratrium. De voorgestelde methode detecteert een middellijn in het 3D-beeld door die voxels te volgen met de grootste straal van de maximaal ingeschreven bollen. De gedetecteerde middellijn wordt gebruikt als invoer voor de twee volgende methoden: de LAA-segmenteringsmethode en de LAA-meetlocatiemethode. De motivatie voor het ontwikkelen van middenlijndetectie is niet alleen om deze te gebruiken als invoer voor andere methoden. De gedetecteerde middellijn stelt ons bovendien ook in staat om de lengte van het aanhangsel te bepalen. Die lengte is een belangrijke parameter bij de dimensionering van de occluder en een uitsluitingscriterium voor bepaalde soorten apparaten (de verhouding tussen de breedte en de lengte van het aanhangsel bepaalt de uitsluitingscriteria voor de Watchman- en LARIAT-apparaten). Momenteel wordt de lengte bepaald ofwel door directe metingen m.b.v. transesofageale echocardiografie (TEE) beeldvorming tijdens de procedure ofwel door directe meting in CT-slices met behulp van de MPR ofwel met gespecialiseerde software waarbij de arts handmatig punten op de middellijn aanduidt. Onze voorgestelde methode detecteert de middellijn automatisch vanaf één gegeven startpunt. De lengte van het aanhangsel wordt dan berekend op basis van de automatisch gedetecteerde middellijn. Onze tweede wetenschappelijke bijdrage is een methode voor segmentatie van het linker hartoor op basis van een gegeven middellijn. Deze segmentatiemethode is waarschijnlijk de belangrijkste bijdrage van dit proefschrift omdat ze alternatieve technieken voor de pre-procedurele planning mogelijk maakt. Een van de belangrijkste LAA-kenmerken is de morfologie, een uitsluitingscriterium is voor de procedure. De morfologie kan eenvoudig visueel worden bepaald door de arts uit het 3D-model van de LAA. Het bepalen van het morfologietype uit de 2D-slices is foutgevoelig, omdat het voorkomen van het aanhangsel afhankelijk is van de hoek van de MPR-reconstructie. Nauwkeurige automatische segmentatie vereenvoudigt de volumemeting van het LAA, wat een andere kenmerk is voor het bepalen van het risico op een beroerte. Ten slotte stelt de opkomst van 3D-printen in de pre-procedurele planning, gecombineerd met nauwkeurige LAAsegmentatiemethoden, artsen in staat om een model van het hart en het aanhangsel in 3D te printen. Hierop kan de juiste maat van de occluder voorafgaand aan de procedure worden vastgesteld. De voorgestelde segmentatiemethode laat iteratief het gebied groeien dat wordt gemarkeerd door de gedetecteerde middellijn. Zo onderscheidt de methode het gebied met de LAA en het grootste deel van het linkeratrium van andere gebieden uit de maskerafbeelding die is bekomen door het ingevoerde beeld te segmenteren met een eenvoudige drempelwaarde. Het belangrijkste voordeel van de voorgestelde methode is robuustheid tegenover geselecteerde drempelwaarden en lekken die typisch optreden in het maskerbeeld. Op dit moment bestaan, voor zover wij weten, weinig specifieke LAAsegmentatiemethoden. Standaard interactieve segmentatiesoftware, gebaseerd op regio-groeimethoden is dan weer niet robuust tegen lekken na drempelsegmentatie. Onze derde wetenschappelijke bijdrage is een methode voor de lokalisatie van het LAA-ostium. Deze methode gebruikt de gedetecteerde middellijn om het afbakeningsvlak te bepalen dat het linkeratrium van het LAA scheidt in 3D-ruimte. De vorm van het LAA-ostium, i.e. de doorsnede van het gesegmenteerde LAA met afbakeningsvlak, is een belangrijke factor bij het kiezen van het type occluder: Bepaalde typen ostia duiden op een groter risico op peri-device leakage (PDL). Momenteel wordt de ostiumvorm visueel bepaald in de 2D-slices, met behulp van de “double oblique” weergave - MPR gecentreerd in de nek van het aanhangsel. Dankzij de voorgestelde methode hoeft de arts de MPR-vlakken niet meer handmatig aan te duiden. De ostiumvorm geeft een directe indicatie van de vereiste grootte van het occluderapparaat dat voor de procedure moet worden gebruikt. De drie voorgestelde methoden zijn gevalideerd op basis een grondwaarheid die handmatig werd gecreëerd door twee medische experts (een radioloog en een hartchirurg). De methoden vertonen grote overlapcoëfficiënten met de grondwaarheid. Ten slotte hebben we een applicatie ontwikkeld waarmee de arts de LAA kan visualiseren vanuit een invoerbeeld en waarmee die ook eenvoudig de vereiste parameters voor een procedure kan berekenen. Ons werk resulteerde in twee gepubliceerde tijdschriftartikelen opgenomen in de Science Citation Index en vier artikelen als bijdrage aan internationale conferenties.