| Abstract | U Republici Hrvatskoj u 2014. godini, karcinom traheje, bronha i pluća činio je 19% novih slučajeva karcinoma kod muškaraca i 8% kod žena. Time je karcinom traheje, bronha i pluća bio na prvom mjestu po učestalosti u sijela novodijagnosticiranih novotvorina u muškaraca i na drugom mjestu u žena. Spomenuti karcinom uzrokovao je 26% smrti u muškaraca i 12% u žena u ukupnoj stopi mortaliteta od raka, od čega na karcinom pluća nemalih stanica (NSCLC) otpada preko 80% dijagnoza i 85% smrtnosti. Oksidacijski stres je važan čimbenik u karcinogenezi, a uzrok povećanog oksidacijskog stresa u tumoru mogu biti radioterapija, kemoterapija te upala. Krajnji produkt lipidne peroksidacije, reaktivni aldehid 4-hidroksi-2-nonenal (HNE), smatra se drugim glasnikom oksidacijskog stresa. HNE modificira metabolizam i signalne puteve tumorskih stanica promjenama aktivnosti proteina i reakcijama s lipidima i DNK. Nrf2 je primarni senzor i regulator odgovora na oksidacijski stres, a ujedno je i transkripcijski faktor koji svojim djelovanjem regulira metabolizam ksenobiotika, te je poznata njegova dvojna uloga u nastanku malignih oboljenja. U fazi karcinogeneze Nrf2 djeluje protektivno na stanice te sprječava malignu alteraciju stanica. U poodmaklim stadijima bolesti njegova povećana aktivnost uzrokuje otpornost stanica karcinoma na kemoterapiju i radioterapiju. Također je poznat kao jedan od mehanizama koji stanicama karcinoma omogućava nesmetano dijeljenje i izbjegavanje programirane stanične smrti. U karcinomu pluća nemalih stanica detektirane su brojne genetske i epigenetske promjene koje uzrokuju povećanu aktivnost Nrf2. Učestalost genetskih i epigenetskih promjena iznosi i preko 50%, a povišena aktivnost Nrf2 se detektira u više od polovice uzoraka na imunohistokemijskoj analizi tkiva. Kako su usprkos napretku ishodi liječenja NSCLC terapijskim režimima poput platine, koji se baziraju na indukciji oksidacijskog stresa u stanicama i dalje loši, propituje se uloga Nrf2 kao čimbenika koji bi ukazivao na lošiju prognozu i potrebu za promjenom terapijskog pristupa. Terapija temeljena na inhibiciji Nrf2 još uvijek je u povojima zbog nedostatka specifičnih inhibitora, iako takva terapija predstavlja atraktivnu metu, kao dopunu konvencionalnim terapijskim režimima. |
| Abstract (english) | In the Republic of Croatia in 2014. trachea, bronchus and lung cancer contributed to 19% of new cancer cases in males, and 8% in females. That made trachea, bronchus and lung carcinoma the most commonly diagnosed neoplasm in males, and the second one in females.Trachea, bronchus and lung cancer caused 26% of deaths in males, and 12% in females in the total cancer mortality rate. Non-small lung cancer accounts for over 80% of diagnosis and 85% of mortality. Lipid peroxidation end product, a reactive aldehyde 4-hydroxy-2-nonenal (HNE), is considered to be the second messenger of oxidative stress. HNE modifies the metabolism of cancer cells by interacting with proteins, lipids and DNA. Nrf2 is the primary sensor and regulator of oxidative stress response, and it is also a transcription factor that regulates the metabolism of xenobiotics by its action, and it has been recognized for its dual role in the emergence of malignant diseases. During carcinogenesis Nrf2 acts protective, and prevents malignant alteration. In the advanced stages of the disease, its increased activity causes cancer cells resistance to chemotherapy and radiotherapy It is also known as one of the mechanisms that allows cancer cells unhindered growth and enables them to escape programmed cell death. In the NSCLC, numerous genetic and epigenetic alterations that cause increased activity of Nrf2 have been detected. The frequency of genetic and epigenetic alterations is over 50%, and increased Nrf2 activity is detected in more than half of tissue samples on immunohistochemistry. Despite the progress, NSCLC outcomes of the treatment with therapeutic regimes such as platinum, whose action is based on oxidative stress induction in the cells are still poor, the role of the Nrf2 as a factor indicating poor prognosis and the need for change in therapeutic approach is questioned. Because of the lack of specific inhibitors, therapy based on Nrf2 inhibitors is still in its beginning, although that kind of therapy presents an attractive target, as a complement to conventional therapeutic regimens. |
