| Abstract | Perkutana koronarna intervencija s ugradnjom stenta terapija je izbora za veći dio bolesnika sa simptomatskom koronarnom bolesti. Međutim, usprkos razvoju novih generacija stentova, i unatoč dvojnoj antiagregacijskoj terapiji kao zlatnom standardu u prevenciji ishemijskih dogđaja (tromboza i restenoza u stentu), brojne kliničke studije pokazuju da je učestalost takvih komplikacija još uvijek značajna, i da povećava mortalitet i morbitet ovih bolesnika. Osim dvojne antiagregacijske terapije svi bolesnici za vrijeme procedure dobivaju i nefrakcionirani heparin zbog prevencije trombotskih komplikacija na mjestu intervencije. Indikacija za nastavak heparina nakon intervencije je smanjenje učestalosti ishemijskih komplikacija i to prvenstveno subakutne tromboze u stentu, te kao takva indikacija postoji u smjernicama za liječenje „akutnog koronarnog sindroma bez ST elevacije“, koje preporučuju nastavak heparina 24 sata nakon intervencije. Međutim, u zadnjim smjernicama nije jasno definirano koliko dugo nakon intervencije u bolesnika sa stabilnom ili nestabilnom anginom pektoris primjena heparina može biti korisna, a vrlo je malo randomiziranih studija o potencijalnom učinku produžene primjene heparina na smanjenje ishemijskih komplikacija nakon ugradnje stenta. U zadnjem desetljeću umjesto nefrakcioniranog heparina sve češće se koristi niskomolekularni heparin, prvenstveno enoksaparin, koji je danas i prema smjernicama antitrombotski lijeka prvog izbora u bolesnika s „akutnim koronarnim sindromom“.
Hipoteza ovog istraživanja je da bi produžena primjena enoksaparina nakon ugradnje stenta mogla smanjiti učestalost ishemisjkih komplikacija šest mjeseci nakon intervencije, uključujući i kliničku i angiografsku restenozu, te učestalost subakutne okluzivne i neokluzivne tromboze u stentu. Pretpostavka je također da je dodatak enoksaparina na postojeću dvojnu antiagregacijsku terapiju siguran, i da ne dovodi do porasta učestaloti krvarenja. Također je pretpostavljeno da postoji podgrupa bolesnika kod koje bi produljena primjena enoksaparina bila opravdana, odnosno da bi se mogli prepoznati prediktori kod kojih bolesnika bi enoksaparina bio učinkovit.
U naše istraživanje uključeni su bolesnici s dijagnozom stabilne ili nestabilne angine pektoris niskog rizika, na dvojnoj antiagregacijskoj terapiji i s nalazom kritične lezije jedne koronarne arterije koja je liječena ugradnjom jednog ili najviše dva stenta. Po uključivanju u studiju bolesnici su randomizirani ili na produženu terapiju enoksparinom u trajanju od osma dana ili da ne dobivaju enoksparin.
Za analizu razlika kvantitativnih vrijednosti između skupina upotrijebljeni su parametrijski testovi (nezavisni t-test) ili neparametrijeski ekvivalenti (Mann-Whitney U test). Chi-square testom su između ispitivanih skupina ustanovljene razlike u kvalitativnim vrijednostima. Pri analizi zavisnih varijabli primijenjeni su zavisni t-test ili neparametrijski Wilcoxonov test. Za procjenu utjecaja kliničkih i laboratorijskih čimbenika na angiografsku restenozu nakon šest mjeseci provedena je binarna logistička regresija. P vrijednosti ispod 0.05 smatrane su statistički značajnim.
Što se tiče primarnog cilja istraživanja, naši su rezultati pokazali da uz enoksaparin postoji trend smanjenja incidencije kombinranih ishemijskih događaja (smrt, nefatalni infarkt, angiografska restenoza i revaskularizacija ciljne lezije) šest mjeseci nakon intervencije (16.2% vs. 33.3%; P=0.090), i to prvenstveno zbog smanjenja učestalosti angiografske restenoze i revaskularizacije ciljne lezije (smrtnog ishoda, tromboze u stentu i nefatalnog infarkta nije bilo). Primjena enoksaparina pokazala se sigurnom bez zabilježenih TIMI velikih krvarenja, iako su TIMI mala krvarenja bila nešto učestalija uz enoksaparin (24.3% vs. 8.3%) ali bez statističke značajosti (P=0.168).
Osim navedenoga, analizirali smo i svaki pojedinačni događaja zasebno, te je pokazano da je primjena enoksaparina nakon šest mjseci značajno smanjila kliničku restenozu (13.5% vs. 33.3%; p=0.045), i pokazala trend smanjenja angiografske restenoze u stentu (33,3% vs 16,2%; P=0,09).
Pepoznati su i predskazatelji učinkovitosti enoksparina. Nižu učestalost angiografske restenoze uz primjenu enoksaparina imaju bolesnici koji su imali granično povišen troponina T prije intervencije (36.0 vs 12.5%; P=0.036), bolesnici koji imaju vrijednosti CRP-a niže od 3.5 (P=0,024), i vrijednosti fibrinogena niže od 3.7 (P=0.034). Utvrđeno je da je enoksaparin učinkovit neovisno o postotku ostatnog odgovora na provokaciju ADP-om i kolagenom. Međutim u bolesnika s ostatnim odgovorom na provokaciju epinefrinom višim od 35% utvrđeno je statistički značajno smanjenje restenoze uz enoksaparin (12.0% vs 35.7%; p=0.045). I neke karakteristika intervencije pokazale su se kao dobri predskazatelji. Tako je primjena enoksaparina kod promjera stenta < 3mm dovela do značajnog smanjenja restenoze u odnosu na bolesnike kod kojih enoksaparin nije primjenjen (14.3% vs 57.1%; p=0.040).
Prema regresijskom model predikcije nastanka restenoze nakon 6 mjeseci, kao značajni predskazatelji pokazale su se tri varijable – primjena enoksaparina uz omjer šansi ili „odds ratio“ (OR) od 28,78, veći promjer ugađenog stenta koji smanjuje vjerojatnost restenoze s OR=0,03; i više vrijednosti fibrinogena prije intervencije koje povećavaju šansu za restenozu uz OR=3,01.
Zaključno se može reći da je enoksaparin učinkovit u smanjenju ishemijskih komplikacija perkutane koronarne intervencije, i to prvenstveno kliničke i angiografske restenoze, uz prihvatljiv rizik od povećanja malih krvarenja. |
| Abstract (english) | Percutaneous coronary intervention with stent implantation has become the treatment of choice for most patients with symptomatic coronary disease. However, despite the advancement of stent technology, and widely used dual antiplatelet therapy as a „golden“ standard for prevention of ischemic complications, numerous clinical trials have still shown the high frequency of ischemic complications and increased mortality of these patients. In addition to dual antiplatelet therapy unfractionated heparin is administered during the procedure, to prevent thrombotic complications at the site of intervention. Heparin is not used only during the procedure but also before and after PCI. The potential indication for prolonged heparin administration after the procedure is the reduction of ischemic complications, at first place subacute stent thrombosis, and it could be found in the guidelines for treatment of „acute coronary syndrome without ST elevation“. During the last decade unfractionated heparin is substituted with low molecular heparins, the most often enoxaparin, that is according to the guidelines the antithrombotic drug of choice in the patients with “acute coronary syndromes“.
The aim of our study was to evaluate if enoxaparin prolonged administration after the stent implantation could additionally reduce ischemic complications six months after the procedure, including clinical and angiographic in-stent restenosis, and also frequency of subacute occlusive and non-occlusive stent thrombosis. We presumed that the addition of enoxaparin to dual antiplatelet therapy is safe and that it will not increase the frequency of major bleeding. We also wanted to evaluate predictors of enoxaparin efficacy and try to define the patient subgroup that could have benefit from prolonged enoxaparin administration.
We included in the study patients with stable angina or low risk unstable angina, all on dual antiplatelet therapy and with finding of one critical lesion on one coronary artery, that was treated with one or maximum two stents. After the enrollment in the study the patients were randomized to prolonged eight days enoxaparin or no additional antithrombotic therapy. Patients were followed for 6 months.
After six months, our results have demonstrated that with enoxaparin there is reduction of frequency of combined ischemic events (death, non-fatal infarction, angiographic restenosis, and target lesion revascularization) with statistical trend but no significance (16.2% vs. 33.3%; P=0.090). There was no increase in TIMI major bleeding with addition of enoxaparin, although the TIMI minor bleeding was more frequent with enoxaparin (24.3% vs. 8.3%) but without statistical significance (P=0.168).
We have also analyze all clinical events separately, and demonstrated that enoxaparin has significantly reduced clinical in-stent restenosis after six months (13.5% vs. 33.3%; p=0.045), and also decrease frequency of angiographic restenosis but only with statistical trend (33,3% vs 16,2%; P=0,09).
The predictors of enoxaparin efficacy were also defined. It was demonstrated that patients with higher levels of troponin before procedure had lower rate of angiographic restenosis with enoxaparin (36.0 vs 12.5%; P=0.036), as well as patients with CRP lower than 3.5 (P=0,024), and patients with fibrinogen levels lower than 3.7 (P=0.034). Enoxaparin efficacy was independent of residual aggregation examined with ADP and collagen provocation. However, in patients that have residual aggregation with epinephrine provocation over 35%, there was statistically significant reduction of angiographic restenosis with enoxaparin (12.0% vs 35.7%; p=0.045). Some procedural features also have been shown to have predictive value. In patients with stent diameter < 3mm enoxaparin significantly reduce restenosis (14.3% vs 57.1%; p=0.040).
We have also performed predictive regression model for development of angiographic restenosis after six months, and three variables were found to have significant predictive value – enoxaparin administration with odds ratio (OR) 28,78, bigger stent diameter with OR=0,03; and higher fibrinogen concentration that increase probability of restenosis with OR=3,01.
Our results indicate that prolonged administration of enoxaparin after PCI have certain benefit on reduction of ischemic complications, but the main limitation of the study was the small number of enrolled patients. Therefore, future studies with larger number of patients are needed to evaluate our hypothesis. |
