UVOD Jedno od glavnih obilježja neurodegenerativnih bolesti je nakupljanje mutiranih i nepravilno smotanih proteina u proteinske agregate što za posljedicu ima oštećenje i propadanje neurona. Protein optineurin prisutan je na proteinskim nakupinama u raznim neurodegenerativnim bolestima kao što su amiotrofična lateralna skleroza (ALS), Huntingtonova, Alzheimerova, Parkinsonova, Creutzfeld-Jacobsova i Pickova bolest. Također, u pacijentima s ALS-om pronađene su mutacije u genu optineurinu. Međutim, uloga proteina optineurina u procesu stvaranja i uklanjanja proteinskih nakupina bila je nepoznata. METODE Istraživanje je provedeno na staničnim kulturama stanica HeLa i HEK293T, laboratorijskim miševima i ribi zebrici. Stanice HeLa s privremeno ili stabilno izraženim malim fragmentom proteina huntingtin s poliglutaminskim nizom od 103 glutamina i mutiranim proteinom superoksid dismutaza (SOD1) s mutacijom u glicinu 93 korištene su kao stanični modeli za proteinske nakupine u Huntingtonovoj bolesti i ALS-u. Kao model miša za ALS korištena je transgenična linija C57/B6 s ekspresijom humanog mutiranog proteina SOD1 G93A, dok je model ribe zebrice za ALS napravljen privremenom ekspresijom mutiranog proteina SOD1 mikroinjektiranjem mRNA u embrij ribe zebrice. REZULTATI U ovom istraživanju pokazali smo da je C-terminalna domena proteina optineurina odgovorna za njegovu lokalizaciju na proteinskim nakupinama. Za razliku od drugih autofagosomalnih receptora, interakcija proteina optineurina s proteinskim nakupinama je posredna i neovisna o interakciji s poliubikvitinskim lancima. Protein optineurin detaljno je istražen i opisan kao autofagosomalni receptor koji svojom domenom LIR veže autofagosomalni protein LC3. Protein kinaza TBK1 (engl. TANK1 binding kinase 1) također je vidljiva na proteinskim nakupinama i zajedno s proteinom optineurinom sudjeluje u autofagiji proteinskih nakupina. Vezanje proteina optineurina i autofagosomalnog receptora LC3 modulirano je fosforilacijom proteina optineurina na serinu 177 uz djelovanje kinaze TBK1. Pristunost fosforiliranog optineurina i kinaze TBK1 na proteinskim nakupinama potvrđena je u mišjem modelu ALS-a. Utišavanje ekspresije proteina optineurina uzrokovalo je povećano stvaranje proteinskih nakupina u stanicama HeLa, dok je u modelnom organizmu ribi zebrici dovelo do razvoja ALS fenotipa kao i pogoršanja fenotipa u ribici s ALS-om. ZAKLJUČAK Ovim istraživanjem dokazali smo da je protein optineurin autofagosomalni receptor koji sudjeluje u procesu autofagije proteinskih nakupina reguliranim aktivnošću kinaze TBK1.