| Abstract | Nazalna primjena, zbog brojnih prednosti, predstavlja dobru alternativu klasičnim putovima primjene različitih djelatnih tvari. Posljedično, razvijaju se novi nazalni terapijski sustavi, među kojima važno mjesto zauzimaju in situ gelirajući sustavi. Takvi sustavi primjenjuju se u obliku otopine/suspenzije te geliraju na mjestu primjene uslijed odgovora na neki od fizioloških stimulansa. Time se postiže produljeno zadržavanje lijeka na mjestu primjene uz mogućnost kontroliranog oslobađanja. S obzirom na prikladna svojstva geliranja, pektin je jedan od vodećih polimera u izradi in situ gelirajućih sustava.
Cilj ovog rada je razvoj pektinskog in situ gelirajućeg sustava za nazalnu primjenu temeljem procjene utjecaja koncentracije pektina, prisustva Tween-a i manitola na reološka svojstva, osmolalnost i/ili profil oslobađanja uklopljenog lijeka. Kao modelni lijek odabran je prometazin koji se primjenjuje nazalno u terapiji rinitisa, ali i protiv mučnine i povraćanja pri čemu nazalna primjena omogućuje brz početak djelovanja i značajno povećanje bioraspoloživosti. Pripremljeni su in situ gelirajući sustavi s 0,6% (m/m) i 1,0% (m/m) amidiranog nisko metoksiliranog pektina, 4% (m/m) manitola kao sredstva za izotonizaciju, 0,025% (m/m) Tween-a 80 kao solubilizatora, te 0,05 % (m/m) prometazina. Utvrđeno je da su in situ gelirajući pektinski sustavi pseudoplastični, te da pri gradijentu brzine smicanja koji odgovara raspršivanju iz nazalnih sprejeva imaju viskoznost sličnu viskoznosti vode. Nakon miješanja sa simuliranim nazalnim fluidom pokazuju izrazito brzo geliranje, pri čemu su nastali gelovi pseudoplastični, te imaju svojstva ''pravih gelova'' s modulom pohrane većim od modula gubitka u ispitivanom rasponu kutne frekvencije (0,1-100 rad/s). Čvrstoća gela raste s porastom koncentracije pektina te s dodatkom Tween-a 80 i manitola. Sustavi s manitolom prikladne su osmolalnosti za nazalnu primjenu. Brzina oslobađanja prometazina iz pektinskih in situ gelova usporediva je s brzinom oslobađanja prometazina iz otopine tijekom prvih 30 minuta, nakon čega je oslobađanje iz in situ gelova blago usporeno. Nije uočena razlika u brzini oslobađanja pektina iz in situ gelova pri različitim koncentracijama pektina (0,6 vs 1,0%, m/m), što upućuje na vrlo poroznu trodimenzionalnu strukturu formiranog pektinskog gela. Rezultati provedenog istraživanja razjašnjavaju međuovisnost ispitivanih formulacijskih parametara i ključnih svojstava in situ gelirajućih pektinskih sustava te predstavljaju temelj za daljnja istraživanja u području. |
| Abstract (english) | Nasal drug delivery presents a good alternative to classical routes of administration due to numerous advantages. Consequently, innovative nasal delivery systems are being developed, among which in situ gelling systems are of significant importance. These systems are instilled as solutions/suspensions, but once administered undergo in situ gelation in response to different physiological stimuli. Such transformation prolongs the residence time of the drug at the site of administration assuring also the possibility for the controlled release. Due to its gelling properties, pectin represents one of the leading polymers in the design of in situ gelling systems.
The aim of this study is to develop an in situ gelling pectin system for nasal delivery based on the screening of influence of pectin concentration, presence of Tween 80 and mannitol on the rheological properties, osmolality and/or release profile of the drug entrapped. In this study promethazine was used as the model drug. It is administered nasally for the treatment of rhinitis, but also in the therapy of nausea and vomiting considering that in that case nasal delivery provides rapid response and significant increase in bioavailability. In this study, in situ gelling systems consisting of amidated low methoxyl pectin (0.6%, and 1.0%, w/w), mannitol as an isotonic agent (4%; w/w), Tween 80 as solubilizing agent (0.025%, w/w) and promethazine (0.05%, w/w) have been prepared. In situ gelling systems showed pseudoplastic behavior, with the viscosity similar to the viscosity of water at standard nasal spray shear rates. After mixing with simulated nasal fluid, they gelled very quickly, while formed gels showed pseudoplastic characteristics and behaved like ''true gels'' with storage modulus being constantly higher than loss modulus at the angular frequency tested range (0.1-100 rad/s). The gel strength increased with the increase of the pectin concentration and with the addition of Tween 80 and mannitol. Systems with mannitol showed the appropriate osmolality for the nasal application. Promethazine release rate from the in situ gels was comparable to its release rate from the solution during the first 30 minutes of release study, after which the release from in situ gels was moderately retarded. No significant difference in the release rate between the in situ gels differing in pectin concentration (0.6 vs 1.0%, w/w) was observed, indicating highly porous tridimensional structure of the pectin gel formed. In conclusion, the results obtained in this study revealed the relationship between the investigated formulation parameters and the key properties of the in situ gelling pectin system and represent the basis for the further investigations within this field. |
