| Abstract | Cilj istraživanja
Cilj ovoga rada je opisati najnovije i najčešće korištene 3D dostupne tehnologije printanja
lijekova, opisati 3D printane terapijske sustave namijenjene oralnoj, transdermalnoj, rektalnoj
i vaginalnoj primjeni te 3D printane fizičke (nestanične) i biološke sustave za in vitro ispitivanje
lijekova. Također, cilj je dati pregled dosadašnjih spoznaja o mogućnostima i izazovima 3D
printanja lijekova.
Hipoteze istraživanja su:
1. Hoće li nova era 3D printanja lijekova u potpunosti zamijeniti dosadašnji način proizvodnje
lijekova?
2. Kakav utjecaj ima 3D printanje lijekova na globalnu ekonomiju te na što još može utjecati?
Materijali i metode
Pri pretraživanju literature i prikupljanju relevantnih podataka za izradu specijalističkog rada
korištene su on-line baze podataka (PubMed, ScienceDirect) jednako kao i dostupna on-line
literatura, pretraživana preko Google pretraživača.
Literatura je pretraživana prema temi istraživanja, predmetu istraživanja, autorima i časopisu.
Pretraživalo se od općih prema specijaliziranim člancima pri čemu su odabrani članci
relevantni za problematiku ovog specijalističkog rada. Relevantni članci su proučavani na
analitički i kritički način s obzirom na definiranje znanstvenog i/ili stručnog problema,
istraživanje postojećih znanja o definiranom problemu (literaturni navodi), oblikovanje radne
hipoteze, odabir metoda za ispitivanje hipoteze, prikaz i analizu rezultata te izvedene
zaključke. Pri proučavanju relevantnih članaka izdvojeni su najvažniji rezultati, rasprave i
zaključci. Na temelju proučavanih članaka izvedena su vlastita razmatranja proučavane
problematike koja su sastavni dio rasprave ovog specijalističkog rada.
Rezultati
Tehnologijom 3D printanja omogućeno je dizajniranje lijekova tako da se djelatna tvar printa
na određenu matriksnu podlogu iz koje se odvija njezino kontrolirano oslobađanje. Primjerice,
odabirom čvrstoće površine djelatne tvari printanjem različitih struktura ili printanjem slojeva
različitih materijala kontrolira se obim i brzina oslobađanja djelatne tvari. Također, može se
utjecati na preciznu kontrolu otapanja djelatne tvari odabirom topivih i netopivih
komponenata, dizajnom geometrije te dizajnom unutarnje strukture gotovog farmaceutskog
oblika lijeka.
Tehnologija 3D printanja omogućava izradu kompleksnih farmaceutskih oblika lijekova čime
se omogućuje bolja djelotvornost djelatne tvari s kompleksnim profilom oslobađanja. Takva
tehnologija omogućuje izradu politableta odnosno fiksnu kombinaciju djelatne tvari u jednoj
tableti koja sadrži više od jedne djelatne tvari u određenim dozama.
Primjena tehnologije 3D printanja dobila je svoju ulogu i u izradi in vitro sustava za ispitivanje
lijekova kao što su stanice, tkiva i organi. Isto tako, takva tehnologija koristi se u istraživanjima
mehanizama bolesti karcinoma, dijabetesa, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih
bolesti i dr. Biočipovi s ljudskim mikroorganima imaju bolju sposobnost procjene reakcije
ljudskog organizma na nove lijekove nego što to mogu predvidjeti animalni modeli.
Potrebno je uložiti dodatni napor u istraživanje biokompatibilnosti i pronalazak novih
materijala te u istraživanje i ispitivanje odgovarajućih metoda sterilizacije konačnog proizvoda.
Također je potrebno ispitati parametre proizvodnje i parametre dizajniranja kako bi se
osigurala djelotvornost i sigurnost lijeka. U svrhu implementacije tehnologije 3D printanja u
svakodnevni život pacijenata potrebno ih je informirati te uložiti vrijeme u njihovu edukaciju
kao i u edukaciju osoblja. Regulatorne smjernice moraju obuhvatiti materijale, tehnologije,
programe te uključenost u klinička ispitivanja posebno radi personalizacije doziranja lijeka.
Cijena printanja 3D tehnologijom u usporedbi s klasičnom proizvodnjom je niža zbog manje
količine upotrebljenog materijala te zbog smanjenja broja radne snage. Međutim, cijena
izrade tehnologijom 3D printanja raste zbog samog razvoja programskog dizajniranja željenih
proizvoda.
Temeljem istraživanja pri izradi ovog rada doneseni su sljedeći zaključci na postavljene
hipoteze:
1. Zasad nema potrebe za potpunom zamjenom klasičnog načina proizvodnje lijekova s
tehnologijom 3D printanja. Tehnologija 3D printanja većinom se koristi za izradu malih količina
personaliziranih lijekova i ostalih specijaliziranih sustava. Svrha aditivne proizvodnje je upravo
personalizirana proizvodnja, a ne brza proizvodnja velikih količina lijekova. Stoga je fokus
tehnologije 3D printanja na personalizaciji liječenja, a ne na zamijeni klasične proizvodnje
lijekova.
2. 3D printanje lijekova isključivo namijenjenih za personaliziranu terapiju smanjuje troškove
proizvodnje zbog manje količine materijala koji se koristi, nije potrebna masovna proizvodnja
koja je cijenovno zahtijevna, smanjena je količina radne snage, cijena proizvodnih prostora itd.
Cijenu proizvodnje povećava ispitivanje računalnih programa i vrijeme uloženo u dizajniranje
farmaceutskog oblika. Izrada biočipova omogućava uvide u razvoj bolesti, probir lijekova i
ispitivanje ciljnih bolesti.
VI
Zaključak
Praktični pristup tehnologije 3D printanja brzo je stvaranje jeftinih prototipova, lagana
prilagodba predmeta tijekom faze dizajniranja, izrada malih predmeta, izrada
individualiziranih serija i struktura lijeka koje se ne mogu proizvesti klasičnim proizvodnim
postupkom. Tehnologija 3D printanja ima veliki utjecaj na farmaceutsku industriju i medicinu.
Omogućuje izradu složenih struktura lijeka za postizanje različite kinetike oslobađanja djelatne
tvari, a ima primjenu u procesu razvoja lijekova, od pretkliničkog razvoja i kliničkih ispitivanja
sve do izrade personaliziranih doza lijekova. Neke od prednosti izrade tableta tehnologijom
3D printanja su sljedeće: izrada tableta u velikom rasponu različitih doza, brzi razvoj
formulacija, jednostavna i jeftina izrada, farmaceutski oblici korisni za gerijatrijske i
pedijatrijske skupine bolesnika, mogućnost ex tempore izrade, automatizirana oprema koja je
dostupna na tržištu, brzo provođenje ispitivanja stabilnosti, mogućnost maskiranja okusa i
boje.
Tehnologija 3D printanja ima potencijal postati dio svakodnevne upotrebe u raznim
industrijskim granama, posebno u farmaceutskoj industriji te posljedično u ljekarnama i
domaćinstvima zbog svoje prednosti u izradi personaliziranih lijekova i medicinskih proizvoda.
Mogućnost izrade i uklapanje djelatnih tvari, te kontrole njihovog oslobađanja omogućuje
vremenski i cijenovno isplativu izradu tableta.
Sve je veća potreba za razvojem aditivne tehnologije zajedno s pronalaskom printabilnih
materijala i djelatnih tvari posebice zbog velike potrebe za izradom personaliziranih lijekova i
medicinskih proizvoda. Nakon FDA-inog odobrenja izrade tableta 3D tehnologijom printanja
započelo je naglo istraživanje oralnih i transdermalnih faramaceutskih oblika lijekova izrađenih
takvom tehnologijom. Različite tablete, personalizirane mikroigle ili implantati se ne mogu
napraviti klasičnim proizvodnim postupcima. Tehnologija 3D printanja može
revolucionalizirati proizvodnju određenih farmaceutskih oblika i pružiti relevantnije,
djelotvornije i sigurnije lijekove za pacijente. Pri izradi tableta prednost imaju FDM i DOS
metode koje su se posebno razvile u zadnjih nekoliko godina. Ostali fotopolimerizacijski 3D
printeri s visokom rezolucijom razvijaju se za proizvodnju in vitro sustava. In vitro stanični i
organski modeli služe za ispitivanje i probir lijekova, istraživanje karcinoma i ostalih bolesti.
Tehnički zahtijevi, poput kontrole parametara dizajniranja, performanse printera,
biokompatibilnosti printanih materijala i sterilizacija, moraju biti uzeti u obzir. Regulatorni
zahtijevi moraju biti zadovoljeni prije potpunog prihvaćanja tehnologije 3D printanja od strane
farmaceutske industrije.
Konačno, radi brzog razvoja i brojnih prednosti, posebice mogućnosti izrade personaliziranih
lijekova, u budućnosti se očekuje dominantna aditivna proizvodnja određenih lijekova. |
| Abstract (english) | Objectives
The purpose of this paper is to describe the latest and commonly used 3D drug printing
technologies, 3D printed therapeutic systems for oral, transdermal, rectal and vaginal
administration, and to describe 3D printed physical (non-cellular) and biological systems for in
vitro drug testing. An overview of current knowledge about the possibilities and challenges of
3D drug printing will be given.
Research hypotheses are:
1. Will the new technology of 3D drug printing completely replace the standard drug
production?
2. What is the impact of 3D drug printing on the global economy and other aspects of life?
Materials and methods
During the process of literature research and collection of data, the on-line databases
(PubMed, ScienceDirect) have been used as well as other on-line available literature.
Literature has been researched by topic, subject of research, authors and articles journal. The
research has been conducted by using general to more specific articles journal that are of
interes of this paper. Analytical and critical approach has been taken when studying articles
about a defined problem (literary references), creating hypothesis and selecting methods to
test a hypothesis as well as presenting and analyzing results and drawing conclusions. In
studying the relevant articles, the most important results, discussions and conclusions have
been identified. On the basis of the studied articles conclusions are derived and they are an
integral part of the discussion section of this paper.
Results
3D printing technology has enabled drug design by introducing the active substance that is
printed onto a specific matrix substrate allowing a controlled drug release. For example,
selecting the strength of a drug surface by printing different structures or printing layers of
different materials controls the volume and rate of release of the active substance. Also,
precise control of drug dissolution can be affected by the selecting of soluble and insoluble
components, geometry design and internal structure of the finished drug form.
3D technology enables the production of complex pharmaceutical drug forms, thereby
improving the efficacy of a drug with a complex release profile. Such technology allows the
production of a polypill which is a fixed combination of a drug in one tablet that contains more
than one active substance at specific doses.
The application of 3D technology has also played a role in the design of in vitro drug testing
systems such as cells, tissues and organs. 3D technology has place in researching of
mechanisms of various deseases such as cancer, diabetes, cardiovascular disease,
neurodegenerative disorders, etc. Biochips with human microorganisms have a better ability
to assess human response to new drugs than animal models.
Extra effort is needed to investigate biocompatibility, find new materials, and research and
test appropriate methods of sterilizing the final finished form of a product. Production and
design parameters should also be investigated to ensure efficacy and safety of the drug.
Patients need to be informed and educated, and stuff need to be trained. Regulatory
guidelines should include materials, technologies, programs and clinical trials particularly in
personalized medicine.
The price of 3D technology printing compared to conventional production is lower due to a
smaller amount of material used and workforce reduction. However, the cost of 3D printing
technology is growing due to the development of the software design of the desired product.
Based on the research, the following conclusions have been established from the hypotheses:
1. Currently, there is no need for a complete replacement of the traditional drug production
with 3D printing technology. 3D printing technology is mainly used to produce small quantities
of personalized medicine and other specialized systems. In fact, the purpose of additive
manufacturing is personalized production, rather than fast production of large quantities of
drugs. Thus, the focus of 3D printing technology is on personalized medicine treatment rather
than replacement of traditional drug production.
2. 3D printing of drugs intended for personalized therapy reduces cost of production due to
less amount of material used, smaller amount af labor, space, etc. The cost of production is
increased due to software development needs as well time invested in designing a
pharmaceutical final form. The make of biochips provides insight into disease development,
drug screening, and targeted disease testing.
Conclusion
The practical approach of 3D printing technology promotes fast creation of inexpensive
prototypes, easy modification of objects during design phase, production of small objects,
production of individualized batches and drug structures that cannot be produced by the
conventional manufacturing process. 3D printing technology has a major impact on the
pharmaceutical industry and medicine. It enables designing of complex drug structures,
achieves different kinetics of drug release, and has application in the drug development
process from preclinical development and clinical trials to the production of personalized
drugs. Some benefits of 3D tablets manufacturing are: tablet production at a wide variety of
doses, quick formulation development, simple and inexpensive manufacturing,
pharmaceutical final forms useful for geriatric and pediatric patient groups, ex-tempore
manufacturing capability, automated equipment available on the market, quick conduct of
stability tests, ability to mask taste and color.
3D printing tehnology will become a part of everyday use in various industries, especially in
the pharmaceutical industry and, consequently, in pharmacies and households, due to its
advantage in the manufacturing of personalized medicines and other medical products. The
production of the tablet is fast and cost-effective which is provided when incorporating active
farmaceutical ingredients with control release profile.
There is a growing need for additive technology development inventions of new printable
materials and medicinal substances, in order to satisfy a great need for personalized medicines
and medical products. The FDA approval of 3D tablet manufacturing, resulted in faster
research of oral and transdermal pharmaceutical products. Tablets of certain formulations and
dosages, personalized microneedles or implants cannot be made by traditional manufacturing
methods. 3D printing tehnology can revolutionize the production of therapeutic doses and
provide more relevant, effective and safe drugs for patients. The FDM and DOS methods,
which have been developed especially in recent years, take priority when making tablets.
Other high resolution photopolymerization 3D printers are being developed to produce in
vitro systems. In vitro cellular and organic models are used for drug testing and screening and
research of cancer and other diseases.
Technical requirements, such as parameters design control, printer performances, printed
matter compatibility and sterilization, must be taken into account. Regulatory requirements
must be met before full acceptance of the 3D technology standards by the pharmaceutical
industry. Finally, it is expected to see a dominant additive production of drugs, especially in
personalized medicine in the future. |
