| Abstract | Cilj istraživanja
Cilj ovog rada je izložiti i dokumentirati najvažnije spoznaje o učinkovitoj i sigurnoj primjeni takrolimusa kod bolesnika nakon transplantacije srca te opisati najnovije smjernice i preporuke stručnih društava. Uz pomoć prikaza kliničkog slučaja cilj je detaljno objasniti interpretaciju farmakogenetičkog nalaza te implementaciju opisanih smjernica za doziranje takrolimusa. Hipoteza je da relevantna dosadašnja publicirana medicinska literatura ukazuje na važnost i klinički značaj farmakogenetičkog profila najbitnijih enzima citokroma P450 (CYP) i transportera ABC koji su uključeni u metabolizam imunosupresiva, što može zahtijevati drugačiji pristup u doziranju kako bi se postigao željeni klinički odgovor.
Materijali i metode
Metodologija pisanja ovog rada je dominantno zasnovana na prikupljanju podataka i pretraživanju dostupne relevantne literature, koju su činili članci iz stručnih i znanstvenih časopisa, udžbenika te smjernica različitih stručnih društava. Pretraživana je bibliografska baza podataka (PubMed) te baza podataka sintetiziranog znanja (PharmGKB) s pomoću jedne ili kombinacije sljedećih ključnih riječi: transplantacija srca, imunosupresivna terapija, takrolimus, ciklosporin, mikofenolat mofetil, everolimus, farmakogenetika, farmakogenomika, CYP3A4, CYP3A5, polimorfizam, interakcije lijekova, farmakoekonomika. U pregledu literature, fokus je bio na literaturi objavljenoj u razdoblju od 2010. do 2024., uz nekoliko iznimki koje uključuju pionirska istraživanja i studije na teme koje nisu bile često obrađivane u tom periodu. U svrhu prikaza slučaja bolesnika, podatci o bolesniku su uzeti iz njegove povijesti bolesti i bolničkog informacijskog sustava (BIS) Klinike za bolesti srca i krvnih žila KBC-a Zagreb.
Rezultati
Predstavljeni su najčešće korišteni lijekovi za postizanje imunosupresije nakon transplantacije srca te njihov sigurnosni profil i ciljne koncentracije. Opisana je uporaba terapijskog praćenja lijekova (engl. therapeutic drug monitoring, TDM) u svrhu lakšeg postizanja ciljnih koncentracija takrolimusa. Sustavnim pregledom navedene literature postavljena je poveznica između polimorfizama gena koji kodiraju najbitnije enzime uključene u metabolizam imunosupresivnih lijekova. Raspravljeno je pitanje zamjene TDM-a s rutinskim farmakogenetičkim testiranjem za gene neophodne u metabolizmu takrolimusa kako bi se
omogućilo brže titriranje takrolimusa. Također, prikazano je podvojeno mišljenje različitih stručnih društava o potrebi rutinskog farmakogenetičkog testiranja prije uvođenja takrolimusa u terapiju. Nadalje, predstavljene su smjernice stručnih društava o doziranju takrolimusa prema fenotipu bolesnika u svrhu postizanja optimalnog kliničkog odgovara. Opisana je dostupnost informacija iz područja farmakogenetike te su predstavljeni trenutni problemi što se tiče rutinske integracije farmakogenetike u zdravstveni sustav uz rješenja za neke od tih problema. Implementacija spoznaja o kojima se raspravljalo u radu u kliničku praksu je prikazana uz pomoć opisa kliničkog slučaja bolesnika.
Zaključak
U daljnjem razvoju personalizirane medicine potrebno je raditi na studijama koje će omogućiti uvid u isplativost rutinskog farmakogenetičkog testiranja za sve bolesnike, imajući na umu posebnu korist za pojedinog bolesnika koja proizlazi iz sprječavanja pojavnosti nuspojava, nedjelotvornosti lijeka ili drugih komplikacija liječenja. Farmakogenetičko testiranje daje korisne informacije za doziranje lijeka i potrebi praćenja koncentracija. S obzirom na to da se većina lijekova metabolizira putem enzima natporodice citokroma P450, porodica 3, potporodica A, (engl. Cytochrome P450 Family 3 Subfamily A, CYP3A) svrha farmakogenetičkog nalaza koji trajno ostaje u medicinskoj dokumentaciji bolesnika dobiva na važnosti. Međutim, farmakogenetičko testiranje je samo jedan od alata u svakodnevnoj kliničkoj praksi. Suradnja multidisciplinarnog tima, s bolesnikom u središtu, može poboljšati ishode liječenja, smanjiti troškove zdravstvene skrbi i omogućiti bolju kvalitetu života. |
| Abstract (english) | Objectives
This paper aimed to present and document the most important insights into the effective and safe application of tacrolimus in patients after heart transplantation and to describe the latest professional societies' guidelines and recommendations. Using a clinical case presentation, the goal was to explain in detail the interpretation of pharmacogenetic findings and the implementation of described dosing guidelines for tacrolimus. The hypothesis was that relevant published medical literature indicates the importance and clinical significance of the pharmacogenetic profile of key cytochrome P450 (CYP) enzymes and ABC transporters involved in immunosuppressant metabolism, which may require a different dosing approach to achieve the desired clinical response.
Materials/Patients and Methods
The methodology of this paper was predominantly based on data collection and the search of available relevant literature, including articles from professional and scientific journals, textbooks and guidelines from various professional societies. Databases such as PubMed and the knowledge synthesis database PharmGKB were searched using one or a combination of the following keywords: heart transplantation, immunosuppressive therapy, tacrolimus, cyclosporine, mycophenolate mofetil, everolimus, pharmacogenetics, pharmacogenomics, CYP3A4, CYP3A5, polymorphism, drug interactions, pharmacoeconomics. In the literature review, the focus was on literature published between 2010 and 2024, with a few exceptions that include pioneering research and studies on topics that have not been frequently addressed during this period. To present a patient case, data was taken from the patient's medical history and the hospital information system (BIS) of the Department for Cardiovascular Diseases, University Hospital Centre Zagreb.
Results
The most commonly used drugs for achieving immunosuppression after heart transplantation, their safety profiles and target concentrations were presented. The use of therapeutic drug monitoring (TDM) to facilitate achieving target tacrolimus concentrations was described. A systematic review of the literature established a link between gene polymorphisms encoding key enzymes involved in the metabolism of immunosuppressive drugs. The issue of replacing TDM with routine pharmacogenetic testing for genes essential in tacrolimus
metabolism to enable faster titration of tacrolimus was discussed. Furthermore, the divided opinions of various professional societies on the need for routine pharmacogenetic testing before introducing tacrolimus therapy were presented. Guidelines from professional societies on tacrolimus dosing according to the patient phenotype to achieve optimal clinical response were outlined. The availability of information in the field of pharmacogenetics and current problems concerning the routine integration of pharmacogenetics into healthcare systems were described, along with solutions for some of these problems. The implementation of the theory discussed in the paper in practice was illustrated using a patient case.
Conclusion
In the further development of personalized medicine, it is necessary to conduct studies that will provide insight into the cost-effectiveness of routine pharmacogenetic testing for all patients, considering the specific benefits for individual patients that arise from preventing the occurrence of side effects, drug inefficacy or other treatment complications. Pharmacogenetic testing provides a lot of useful information about drug dosing and the need for their monitoring. Given that most drugs are metabolized by cytochrome P450 family 3 subfamily A (CYP3A) enzymes, the purpose of the pharmacogenetic findings, which remain permanently in the patient's medical records, gains significance. However, pharmacogenetic testing is only one of the tools in everyday clinical practice. Collaboration within a multidisciplinary team, with the patient in the center, can improve treatment outcomes, reduce healthcare costs and enable better quality of life. |
