| Abstract | Cilj istraživanja
Cilj ovog specijalističkog rada jest sustavnim pregledom dostupne literature
sistematizirati dosadašnje spoznaje u razvoju modela in vitro-in vivo korelacije (IVIVC)
terapijskih sustava za parenteralnu primjenu s modificiranim oslobađanjem. U radu je dan
osvrt na različite vrste parenteralnih pripravaka s modificiranim prvenstveno
produljenim/kontroliranim oslobađanjem na tržištu, in vitro metode kojima se prati
oslobađanje djelatne tvari iz takvih ljekovitih pripravaka, te parametre razvoja uspješnih in
vitro in vivo korelacija koje se mogu koristiti kao zamjena za bioekvivalencijske studije.
Materijali i metode
Istraživanja u okviru specijalističkog rada su teorijskog karaktera. Pretraživanjem
odgovarajuće stručne i znanstvene literature skupljeni su podaci o in vitro metodama koje se
koriste za praćenje oslobađanja lijeka iz parenteralnih pripravaka s modificiranim
oslobađanjem, te je dan osvrt na parametre razvoja uspješnih in vitro in vivo korelacija.
Pregledno su prikazani literaturno dostupni parametri razvoja in vitro metoda oslobađanja
djelatne tvari te uspješni IVIVC modeli kojima je razjašnjen mehanizam oslobađanja lijeka
što predstavlja polazište za daljnja istraživanja.
Rezultati
Trenutno važeća europska i američka farmakopeja ne sadrže standardne in vitro
metode za oslobađanje iz parenteralnih pripravaka s modificiranim oslobađanjem. In vitro
metode oslobađanja za takve ljekovite pripravke općenito se mogu podijeliti na metode
uzorkovanja i odjeljivanja, metode kontinuiranog protoka i metode dijalize. Razvoj in vitro
metoda oslobađanja uključuje odabir aparature, sastava medija, protoka, temperature,
vremena uzorkovanja i trajanja testa, količine oslobođene supstancije… Stručna i znanstvena
literatura ukazuje na potrebu razvoja odgovarajućeg modela kojim će se korelirati in vitro
oslobađanje lijeka s in vivo oslobađanjem i apsorpcijom. Sa stajališta formulacijskog razvoja i
kontrole kvalitete, uspješan in vitro model praćenja oslobađanja ljekovite supstancije treba
razlikovati formulacije koje pokazuju sličan mehanizam oslobađanja lijeka, kao i razlike u
procesu i/ili mjestu proizvodnje. Razvoj modela in vitro in vivo korelacije (IVIVC) je složen,
ne samo zbog kompleksnosti parenteralnih sustava za dostavu lijeka (primjerice oslobađanja
lijeka u više faza), već i zbog nedostatka odgovarajućih in vitro metoda. U proteklih
dvadesetak godina najviše su se razvijali korelacijski modeli za polimerne
mikrosferne/implantne sustave, dok se većina dostupne literature svodi na razvojne tzv. proof
of concept studije koje samo nagovještaju mogućnost korelacije.
Zaključak
Razvoj parenteralnih terapijskih sustava za produljeno/kontrolirano oslobađanje
ljekovitih supstancija treba predstavljati međusobnu ovisnost in vivo i in vitro karakteristika
gotovog proizvoda. Paralelno s razvojem novih i složenijih sustava za dostavu lijeka, treba
razmišljati o važnosti pouzdane in vitro metode koja pomaže u ostvarenju krajnjeg cilja, a to
je osiguravanje kliničkog djelovanja, sigurnost i učinkovitost parenteralnog pripravka. |
| Abstract (english) | Objectives
The objective of this research is to provide a systematic overview of literature
concerning the development of in vitro in vivo correlations for long-acting parenteral drug
delivery systems. Different types of long-acting parenteral formulations, in vitro release
testing methods, and parameters of a successful in vitro in vivo correlation development
process, used as a substitute for bioequivalence studies, are briefly described.
Materials and methods
Recent scientific literature was examined, with an emphasis on available data
regarding various in vitro release testing methods as well as successfully developed IVIVC
models that show an understanding of the release characteristics of long-acting parenteral
drug delivery systems over time.
Results
Currently, no standard in vitro release methods for long-acting parenteral drug
delivery systems are described in European or U.S. Pharmacopoeia. In vitro release methods
can be categorized into three groups: sample and separate, flow-through and dialysis
methods. As these drug delivery systems have different characteristics, along with varying
sites and modes of administration, it is essential that apparatus selection, composition of the
release medium, agitation (flow rate), temperature, sampling time and test duration, and the
amount of drug released are appropriately considered during in vitro release method
development. In the published literature authors agree that robust models to correlate in
vitro and in vivo drug performance need to be developed. A successful in vitro release model
can be used as a quality control and formulation development tool to support changes in
formulation, process, and manufacturing site. However, the development of in vitro release
methods that reliably predict in vivo performance is challenging, not only because of the
complexity of the products (e.g. the drug is released in multiple phases), but also due to a lack
of appropriate in vitro methods. During the last twenty years IVIVC correlation models have
mostly been developed for polymeric microsphere/implant systems, and most of the literature
available relates to proof of concept studies.
Conclusion
The development of long-acting parenteral drug delivery systems should be based on
the relationship between in vivo and in vitro characteristics of the drug delivery system. The
development of new and more complex drug delivery systems requires reliable in
vitro methods, which are an important factor in achieving the ultimate goal: excellent clinical
activity, safety, and efficacy of the parenteral drug delivery system. |
