| Abstract | Usprkos brojnim dosad razvijenim terapijama, rak je jedan od najčešćih uzročnika smrti današnjice te njegovo liječenje predstavlja pravi izazov. U posljednje se vrijeme intenzivno radi na razvijanju onkolitičke viroterapije, koja se ističe svojom efikasnosti i sigurnosti uslijed ograničenosti djelovanja na tumorske stanice. Ovaj oblik terapije podrazumijeva korištenje onkolitičkih virusa koji selektivno inficiraju i liziraju tumorske stanice. Trenutno se klinički ispituje devet virusnih porodica: Adenoviridae, Picornaviridae, Herpesviridae, Paramyxoviridae, Parvoviridae, Reoviridae, Poxviridae, Retroviridae i Rhabdoviridae. Za usavršavanje onkolitičke terapije potrebno je zadovoljiti nekoliko uvjeta koji se odnose na zaobilaženje imunosnog sustava, pojačavanje selektivnosti virusa za tumorske stanice te na „naoružavanje“ virusa. Sprječavanje neutralizacije virusa djelovanjem imunosnog sustava najčešće se provodi metodama izmjene serotipa, kemijskim modifikacijama virusnih epitopa ili korištenjem stanica transportera. Sve se više proučava mogućnost transporta onkolitičkih virusa matičnim stanicama budući da neke od njih pokazuju svojstvo spontane migracije prema određenim vrstama tumora. Selektivnost za tumorske stanice može se dodatno poboljšati unošenjem gena čiji će produkti specifično vezati virusni antigen. Infekcije netransformiranih stanica mogu se spriječiti metodama negativnog i pozitivnog „ciljanja“. „Naoružavanje“ onkolitičkih virusa provodi se njihovim modificiranjem, kojim se dodatno potiče liza tumorskih stanica, a može se i stimulirati imunosni sustav pacijenta. Uništavanje tumorskih stanica pojačava se, na primjer, opremanjem virusa transgenima za enzime koji pretvaraju netoksične prekursore u toksične produkte unutar tumorskog mikrookoliša ili koncentriranjem radioaktivnog joda u tumorskim stanicama pomoću transgena za stanični simporter natrija i joda. „Naoružavanje“ se može provesti i s obzirom na tumorsku epigenetiku budući da prilikom transformacije stanica dolazi do promjene epigenetičkog koda. Jedna od obećavajućih strategija borbe protiv tumora je i imunoterapija, koja podrazumijeva poticanje imunosnog sustava pacijenta, ublažavanje supresije imunosnog sustava od strane tumorskih stanica te pojačavanje imunogeničnosti tumora radi postizanja što jačeg imunosnog odgovora. |
| Abstract (english) | In spite of the many therapies developed so far, cancer is still regarded as one of the most common death causes and it therefore presents a real challenge. Much effort has lately been devoted to development of oncolytic virotherapy because of its effectiveness and safety, due to its ability to specifically target tumor cells. This therapy uses oncolytic viruses to selectively infect and to lyse tumor cells. Currently, nine different families of viruses are used in clinical trials: Adenoviridae, Picornaviridae, Herpesviridae, Paramyxoviridae, Parvoviridae, Reoviridae, Poxviridae, Retroviridae i Rhabdoviridae. There are several conditions that have to be satisfied for further improvement of oncolytic virotherapy, and they relate to bypassing the immune system, modifying viruses in order to enhance their specificity for tumor cells and “virus arming”. Neutralization of viruses by the immune system is most commonly overcome through serotype exchange, chemical modification of virus epitopes, or by using cell carriers. Much research focuses on employing stem cells to carry oncolytic viruses because some stem cell types spontaneously migrate towards certain types of tumors. Tumor cell specificity can be further enhanced by introducing genes whose products specifically bind viral antigens. Infection of untransformed cells can be prevented by positive or negative targeting. “Arming” of oncolytic viruses is achieved by modifying them so as to further enhance the lysis of tumor cells and stimulate the patient’s immune system. Destruction of tumor cells can be promoted in various ways, for example by arming viruses with transgenes for enzymes that convert non-toxic precursors into toxic metabolites in the tumor microenvironment, or by employing transgenes for sodium-iodide symporter which concentrate radioactive iodide ions in tumor cells. “Arming” of viruses can also be carried out with regard to tumor epigenetics since transformation of cells alters the epigenetic code. One of the promising strategies in fighting cancer is immunotherapy, which involves boosting the patient’s immune system, decreasing the tumor-induced immunosuppression as well as increasing the immunogenicity of the tumor in order to strengthen the immune response. |
