Uvod Temporomandibularni poremećaji (TMP) odnose se na skup problema koji se javljaju u području temporomandibularnih zglobova (TMZ), žvačnih mišića i okolnih struktura. Ako izuzmemo bolove uzrokovane dentalnim problemima, najčešći su uzrok bolova u orofacijalnom području. Simptomi zbog kojih pacijenti najčešće traže stručnu pomoć jesu bolovi žvačnih mišića i TMZ-a, ograničeno otvaranje usta te zvukovi u zglobu. Simptomi uzrokovani TMP-om često se javljaju kao kroničan problem gdje simptomatska akutna mikro- ili makroozljeda prelazi u dugotrajno stanje koje iziskuje posebnu, stručnu pomoć. Poremećajima su najčešće zahvaćene osobe ženskog spola stare između 20 i 40 godina. Temporomandibularni poremećaji smatraju se višečimbeničnim stanjem čija etiologija nije u potpunosti jasna. Upravo potonje određuje način dijagnostike i liječenja TMP-a, a nastojanja da se podloga u nastajanju i održavanju poremećaja razjasni, jedna je od glavnih tema znanstvenih istraživanja tog područja. Dijagnostika se uglavnom oslanja na kliničku interpretaciju simptoma pomoću validiranih upitnika, a ostale metode, primjerice radiološka dijagnostika, primjenjuju se kao pomoć pri nejasnim i složenim kliničkim slikama. Liječenje neinvazivnim i reverzibilnim metodama teži uklanjanju ili ublažavanju simptoma koji otežavaju pacijentovu svakodnevicu. Najčešće su korišteno terapijsko sredstvo za ublažavanje i uklanjanje simptoma TMP-a okluzijske udlage, od kojih se pak najčešće preporučuje stabilizacijska udlaga. Relativno nedavno javila su se nastojanja da se razjasni uloga stresa, koji se smatra jednim od rizičnih čimbenika ovih poremećaja. Osim subjektivne procjene stresa i povezivanja stresa s jačinom simptoma TMP-a (pomoću upitnika koje ispunjavaju sami pacijenti), s varijacijama u simptomima nastoje se povezati i promjene u oksidacijskom statusu, tj. prisutnost produkta neravnoteže između oksidansa i antioksidansa – oksidacijskog stresa (OS). Također, objektivni parametar za mjerenje stresa mogao bi biti i kortizol, hormon koji se često naziva indikatorom stresa. Istraživanjem spomenutih spojeva nastoji se razjasniti podloga TMP-a, ali i razviti objektivni dijagnostički alat koji bi služio za pronalazak i praćenje rizičnih pacijenata. Ovo istraživanje sastojalo se od dvaju dijelova. U prvom dijelu, organiziranom kao istraživanje slučajeva i kontrola, cilj je bio izolirati i kvantificirati biljege OS-a i kortizol u slini pacijenata s kroničnim TMP-om te ih usporediti sa zdravom, kontrolnom skupinom. U drugom su dijelu istraživanja, organiziranom kao nasumični klinički pokus, salivarni biljezi OS-a i ishodi liječenja u pacijenata s TMP-om praćeni tijekom 6 mjeseci. Pri tome su pacijenti slučajnim odabirom raspoređeni u dvije terapijske skupine [stabilizacijska udlaga (SU) i placebo-udlaga (PU)]. Materijali i postupci Kliničko istraživanje provedeno je na Zavodu za mobilnu protetiku Stomatološkog fakulteta u Zagrebu od listopada 2016. godine do srpnja 2019. godine. Kriteriji za uključivanje bili su: kronična bol koja je trajala dulje od 6 mjeseci, spontana bol veća od 30 mm na vizualno analognoj ljestvici (VAS), te dijagnoza miofascijalnog poremećaja ili pomaka zglobne pločice, postavljena uz pomoć dijagnostičkog kriterija za temporomandibularne poremećaje (DC/TMD). Pacijenti koji su zadovoljili uključne kriterije istraživanja bile su isključivo žene. Ispitanici su, prema preciznim uputama, sakupljali slinu dva puta dnevno: ujutro i poslijepodne. Iz sline su se izolirali biljezi OS [malondialdehid (MDA) i 8-hidroksideoksidgvanozin (8-OHdG)], antioksidacijski enzimi [superoksid dismutaza (SOD) i glutation peroksidaza (GPx), totalni antioksidacijski kapacitet (TAC)], kortizol (SC) te mokraćna kiselina (UA). U prvom dijelu istraživanja 34 pacijenta s TMP-om uspoređeno je s 33 kontrolna, zdrava ispitanika, koji su im odgovarali po dobi i spolu. U drugom dijelu istaživanja 34 pacijenta s TMP-om randomizirano je u dvije terapijske skupine – pacijenti liječeni stabilizacijskom udlagom (SS) i pacijenti liječeni placebo udlagom (PS) koji su praćeni tijekom 6 mjeseci s kontrolnim pregledima nakon prvog (T1), trećeg (T2) i šestog (T3) mjeseca liječenja. Uz biljege oksidacijskog stresa, pratili su se i sljedeći ishodi liječenja: iznos otvaranja usta [bezbolno otvaranje (MCO) i maksimalno otvaranje (MMO)], spontana bol prema VAS, kvaliteta života ovisna o oralnom zdravlju (OHIP-14 upitnik; engl. Oral Health Impact Profile), samoprocjenjena razina stresa (PSS upitnik; engl. Perceived Stress Scale), specifični intenzitet boli (prema GCPS ljestvici stupnjevanja kronične boli; engl. Graded Chronic Pain Scale), te ograničenja funkcije donje čeljusti (JFLS engl. Jaw Functional Limitation Scale). Svi ispitivani parametri (biljezi oksidacijskog stresa i ishodi liječenja) bili su uspoređeni između dvije terapijske skupine, pri čemu su pacijenti bili podijeljeni u dijagnostičke podskupine TMP-a [miofascijalna bol (eng. myofascial pain MP) i pomak zglobne pločice (eng. disc displacement DD)] te podskupine prema intenzitetu boli [visoki (VIB) i niski (NIB) intenzitet boli]. Za testiranje distribucije podataka korišten je Shapiro-Wilk test. Prije provođenja statističkih analiza svi podaci koji nisu slijedili normalnu distribuciju logaritamski su transformirani. U prvom dijelu istraživanja željelo se ispitati razlikuju li se ispitanici s TMP-om od kontrolne skupine prema mjerenim salivarnim parametrima (biljezi OS i SC). Studentov t-test korišten je za usporedbu dviju skupina (TMP u odnosu na kontrolu) dok je za ispitivanje razlika između tri skupine (kontrola u odnosu na TMP podskupine) korištena analiza varijance (ANOVA). Za procjenu povezanosti koncentracija salivarnog kortizola, razine percipiranog stresa i biljega OS korištena je Pearsonova korelacija. U drugom dijelu istraživanja promjene u ishodima liječenja (VAS, OHIP-14, PSS, GCPS, MCO i MMO) i koncentracijama biljega OS i SC nakon 3 i 6 mjeseci liječenja u odnosu na početne vrijednosti unutar terapijskih skupina analizirane su koristeći jednosmjernu analizu varijance (within-subjects’ ANOVA). Zatim su biljezi OS i SC, kao i ishodi liječenja (VAS, OHIP-14, PSS, GCPS, MCO i MMO) analizirani mješovitim modelom analize varijance ponovljenih mjerenja koristeći čimbenik “vrijeme” (T0, T1, T2, T3) kao izvor varijabilnosti unutar subjekata te čimbenike “vrsta terapije” (SU i PU), “dijagnostička podskupina” (MP i DD) i „intenzitet boli” (VIB i NIB) kao izvore varijabilnosti između subjekata, nakon čega su slijedili post hoc testovi. Eta kvadrat (η2) služio je procjeni veličine efekta. Statistički značajnom smatrala se vrijednost p <0,05. Rezultati Pacijenti s TMP-om i zdravi ispitanici nisu se značajno razlikovali po dobi, baš kao što se nisu statistički razlikovale niti mjere ishoda prije početka terapije između dvaju terapijskih skupina TMP-a (p>0,05). Usporedbom pacijenata s TMP-om i kontrolne skupine dobiveni su sljedeći rezultati: koncentracije jutarnjeg i popodnevnog TAC-a (p=0,042, p=0,04, respektivno), koncentracija jutarnje UA (p=0,014) i koncentracija popodnevnog MDA (p=0,03) bile su značajno više u skupini s TMP-om u usporedbi s kontrolnom skupinom. Usporedbom kontrolne skupine s dijagnostičkim podskupinama TMP bilo je vidljivo kako su SC (p=0,003) i UA (p=0,04) značajno viši, a popodnevni GPx značajno niži (p=0,01) u MP podskupini u usporedbi s kontrolom. Također, značajno više koncentracije 8-OHdG-a bile su prisutne u DD podskupini (jutro: p=0,011; podne: p=0,009) u usporedbi s MP podskupinom. Usporedbom kontrolne skupine s TMP podskupinama s obzirom na intenzitet boli pokazalo se kako su jutarnji i popodnevni MDA (p=0,043, p=0,02, respektivno) te jutarnja UA (p=0,02) bili značajno viši u podskupini s VIB u usporedbi s kontrolom. Značajno niže koncentracije GPx-a (p=0,04) pronađene su u podskupini s NIB u usporedbi s kontrolom. Gledajući čitavu TMP skupinu, pronađena je značajna pozitivna korelacija između percipiranog stresa i salivarnog GPx-a te percipiranog stresa i MDA (r=0,425; r=0,472, respektivno). Više vrijednosti PSS-a bile su povezane i s višim vrijednostima MDA i GPx-a u DD podskupini (r=0,588; r=0,504 respektivno) i podskupini s VIB (r=0,545; r=0,655 respektivno). Jutarnji SC bio je pozitivno koreliran s GPx-om i UA u MP podskupini (r=0,643; r=0,592 respektivno) i podskupini s NIB (r=0,529; r=0,512 respektivno). U obje terapijske skupine značajno se smanjila spontana bol, procijenjena prema vizualno analognoj ljestvici. Promjene u spontanoj boli značajno su se razlikovale između terapijskih skupina (interakcija vrijeme x terapijska skupina: Wilks Lambda=0,39, F=10,25; p=0,0002, veličina učinka=0,29) pri čemu su u skupini liječenoj SU prosječne vrijednosti VAS-a bile su značajno niže 1., 3. i 6. mjesec liječenja u odnosu na početnu vrijednost (p=0,0007, p=0,001 i p <0,0001 respektivno), dok je u skupini liječenoj PU značajna razlika bila prisutna samo između 6. mjeseca liječenja u usporedbi s početnim mjerenjem (p=0,004). Značajne razlike između dvije terapijske skupine pronađene su i za vrijednosti OHIP-14 upitnika (interakcija vrijeme x terapijska skupina: Wilks Lambda=0,56, F = 5,20; p=0,008, veličina učinka=0,18) i GCPS ljestvicu (interakcija vrijeme x terapijska skupina: Wilks Lambda=0,67, F=3,20, p=0,045, veličina učinka=0,17), pri čemu je poboljšanje kvalitete života ovisne o oralnom zdravlju i smanjenje karakterističnog intenziteta boli zabilježeno samo u SU skupini. Iako nisu pronađene razlike između terapijskih skupina za vrijednosti maksimalnog neasistiranog otvaranja usta, analiza unutar subjekata pokazala je značajno poboljšanje za SU skupinu (Wilks Lambda=0,53, F=4,04, p =0,029, veličina učinka=0,31), ali ne i za PU skupinu. Koncentracije UA značajno su se mijenjale tijekom vremena (interakcija vrijeme x terapijska skupina x intenzitet boli: Wilks Lambda=0,55, F=5,32 p=0,007, veličina učinka=0,14) s većim padom koncentracija UA u SU skupini u usporedbi s PU skupinom; post-hoc analiza pokazala je da su koncentracije UA značajno niže u SS skupini 3. mjesec (HIP: p=0,015) i 6. mjesec (LIP: p=0,007) u usporedbi s početnim mjerenjem. Tijekom perioda liječenja od 6 mjeseci došlo je do pada koncentracija TAC-a (ujutro: Wilks Lambda=0,59, F=4,57, p=0,013, veličina učinka=0,18; poslijepodne: Wilks Lambda=0,57, F=4,85, p=0,01, veličina učinka=0,15), međutim bez statistički značajne razlike između terapijskih skupina. Iako nisu pronađene razlike za vrijednosti salivarnog TAC-a između terapijskih skupina, analiza unutar subjekata pokazala je značajno smanjenje koncentracija jutarnjeg (ujutro: Wilks Lambda=0,49, F=4,72, p=0,017, veličina učinka=0,24) i popodnevnog TAC-a (poslijepodne: Wilks Lambda=0,32, F=9,64, p=0,001, veličina učinka=0,21) u skupini liječenoj SU, ali ne i u PU skupini. Koncentracije jutarnjeg MDA značajno su se smanjile u bolesnika s VIB u usporedbi s početnim mjerenjem (p=0,02); koncentracije popodnevnog MDA značajno su se smanjile u bolesnika s VIB liječenih SS u usporedbi s placebom (interakcija vrijeme x terapijska skupina x intenzitet boli: Wilks Lambda=0,56, F=4,87; p=0,011, veličina učinka=0,13). Koncentracije SC-a značajno su porasle u bolesnika s DD-om liječenih placebo udlagom (interakcija vrijeme x terapijska podskupina x dijagnostička podskupina: Wilks Lambda=0,46, F=7,75, p=0,001, veličina učinka=0,16). Zaključak U kroničnih pacijenata s TMP-om pronađene su značajno više koncentracije TAC-a, UA i MDA u usporedbi s kontrolnom skupinom. Više koncentracije antioksidansa u pacijenata s kroničnim bolnim poremećajima mogle bi se objasniti kao kompenzacijski porast i odgovor na dugoročno više koncentracije oksidansa. S obzirom na to da je u skupini liječenoj stabilizacijskom udlagom znatnije smanjena spontana bol, poboljšana kvaliteta života te poboljšana funkcija donje čeljusti u usporedbi sa skupinom liječenom placebo udlagom, možemo zaključiti da je stabilizacijska udlaga pokazala bolju učinkovitost tijekom šestomjesečnog liječenja. Iako bi placebo mogao biti dijelom odgovoran za poboljšanje simptoma TMP-a, vjerojatno ne može zadržati kontinuirani dugoročni pozitivni terapijski učinak. Tome u prilog idu i promjene u oksidacijskom statusu kroz terapijski period u obje terapijske skupine, s boljim odgovorom pojedinih biljega (salivarni UA) u SS terapijskoj podskupini. Dobiveni rezultati potvrđuju kako se u budućim istraživanjima u obzir trebaju uzeti izvor boli (TMP zglobnog ili mišićnog porijekla), intenzitet boli (visoki ili niski), kao i vrijeme prikupljanja sline.