prikaz prve stranice dokumenta Biokemijska analiza reaktivacije fosfilirane butirilkolinesteraze u ovisnosti o strukturi oksima
Embargo period 2024-12-21
doctoral thesis
Biokemijska analiza reaktivacije fosfilirane butirilkolinesteraze u ovisnosti o strukturi oksima
Zagreb: University of Zagreb, Faculty of Science, 2022. urn:nbn:hr:217:275859
Čadež, Tena
University of Zagreb
Faculty of Science
Department of Chemistry

Institutional repository: Repository of the Faculty of Science

Cite this document

Čadež, T. (2022). Biokemijska analiza reaktivacije fosfilirane butirilkolinesteraze u ovisnosti o strukturi oksima (Doctoral thesis). Zagreb: University of Zagreb, Faculty of Science. Retrieved from https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:217:275859

Čadež, Tena. "Biokemijska analiza reaktivacije fosfilirane butirilkolinesteraze u ovisnosti o strukturi oksima." Doctoral thesis, University of Zagreb, Faculty of Science, 2022. https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:217:275859

Čadež, Tena. "Biokemijska analiza reaktivacije fosfilirane butirilkolinesteraze u ovisnosti o strukturi oksima." Doctoral thesis, University of Zagreb, Faculty of Science, 2022. https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:217:275859

Čadež, T. (2022). 'Biokemijska analiza reaktivacije fosfilirane butirilkolinesteraze u ovisnosti o strukturi oksima', Doctoral thesis, University of Zagreb, Faculty of Science, accessed 28 November 2024, https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:217:275859

Čadež T. Biokemijska analiza reaktivacije fosfilirane butirilkolinesteraze u ovisnosti o strukturi oksima [Doctoral thesis]. Zagreb: University of Zagreb, Faculty of Science; 2022 [cited 2024 November 28] Available at: https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:217:275859

T. Čadež, "Biokemijska analiza reaktivacije fosfilirane butirilkolinesteraze u ovisnosti o strukturi oksima", Doctoral thesis, University of Zagreb, Faculty of Science, Zagreb, 2022. Available at: https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:217:275859

Metadata
TitleBiokemijska analiza reaktivacije fosfilirane butirilkolinesteraze u ovisnosti o strukturi oksima
Title (english)Biochemical analysis of the reactivation of phosphylated butyrylcholinesterase in relation with the oxime structure
AuthorTena Čadež
MentorZrinka Kovarik (mentor)
Committee memberInes Primožič (predsjednik povjerenstva)
Committee memberJasmina Rokov Plavec (član povjerenstva)
Committee memberIvana Radojčić Redovniković (član povjerenstva)
GranterUniversity of Zagreb
Faculty of Science
(Department of Chemistry)
Zagreb
Defense date and country2022-12-21, Croatia
Scientific / art field,
discipline and subdiscipline		NATURAL SCIENCES
Chemistry
Universal decimal classification
(UDC)		54 - Chemistry. Crystallography. Mineralogy
Abstract
Sposobnost butirilkolinesteraze (BChE) da vezanjem organofosfornih (OP) spojeva snižava njihovu koncentraciju u organizmu i time sprječava inhibiciju acetilkolinesteraze (AChE) predstavlja novi temelj terapije kod otrovanja ovim spojevima. Budući da za reaktivaciju BChE još uvijek nije pronađen učinkovit oksim, cilj ovog istraživanja bio je ispitati učinkovitost i strukturne karakteristike dvaju različitih skupina oksima u reaktivaciji BChE fosfilirane različitim organofosfatima koristeći in silico i in vitro pristup. Od 123 spojeva 1-heksil-2-((hidroksiimino)metil) piridinijev oksim pokazao se najučinkovitijim reaktivatorom fosfilirane BChE, posebice u slučaju inhibicije ciklosarinom. Molekulskim modeliranjem pokazano je njegovo povoljno pozicioniranje u blizini fosfoniliranog katalitičkog serina uz stabilizaciju hidrofobnim interakcijama s Trp82 što omogućuje brzu nukleofilnu supstituciju fosfilne skupine s serina. Pseudokatalitički par ovog oksima i BChE u ex vivo uvjetima razgradio je stostruki suvišak ciklosarina uz povrat 70 % katalitičke aktivnosti kolinesteraza unutar 2 minute. Zaključno, pentil/heksil-temeljeni monopiridinijevi oksimi pokazali su se kao perspektivni strukturni motiv za daljnji razvoj oksima i terapije u kojoj bi učinkoviti reaktivatori s BChE omogućavali pseudokatalitičku degradaciju OP toksina u krvi.
Abstract (english)
The ability of butyrylcholinesterase (BChE) to bind organophosphorus (OP) compounds lowering their concentration in the body and preventing the inhibition of acetylcholinesterase (AChE) represents a new basis for therapy in OP poisoning. Since no effective oxime has yet been found for the reactivation of BChE, the aim of this research was to examine efficiency and structural characteristics of two different oxime groups in the reactivation of BChE phosphorylated with different organophosphates using in silico and in vitro approaches. Out of 123 compounds, 1-hexyl-2-((hydroxyimino)methyl) pyridinium oxime proved to be the most effective reactivator of phosphorylated BChE, especially in the case of cyclosarin inhibition. Molecular modeling showed its favorable positioning near the phosphonylated catalytic serine stabilized by hydrophobic interactions with Trp82, which enables rapid nucleophilic substitution of the phosphyl group from serine. Pseudocatalytic pair of this oxime and BChE in ex vivo conditions degraded a hundredfold excess of cyclosarin with 70 % recovery of cholinesterase catalytic activity within 2 minutes. In conclusion, pentyl/hexyl-based monopyridinium oximes proved to be a promising structural motif for further development of oximes and therapy in which effective BChE reactivators would enable pseudocatalytic degradation of OP toxins in the blood.
Keywords
Keywords (english)
Languagecroatian
URN:NBNurn:nbn:hr:217:275859
Promotion2023
Study programmeTitle: Doctoral study in chemistry
Study programme type: university
Study level: postgraduate
Academic / professional title: doktor/doktorica znanosti, područje prirodnih znanosti, polje kemija (doktor/doktorica znanosti, područje prirodnih znanosti, polje kemija)
Type of resourceText
Extent151 str. ; 30 cm
File originBorn digital
Access conditionsEmbargoed access
Embargo expiration date: 2024-12-21
Terms of useLicence In copyright icon
Created on2023-02-01 09:46:53