prikaz prve stranice dokumenta Učinak farmakogenetičkih varijacija UGT1A9, CYP3A4 i CYP3A5 na farmakokinetiku mikofenolne kiseline primijenjene s ciklosporinom ili takrolimusom u bolesnika s presađenim bubregom
  Preuzmi
PDF 5.44 MB
disertacija
Učinak farmakogenetičkih varijacija UGT1A9, CYP3A4 i CYP3A5 na farmakokinetiku mikofenolne kiseline primijenjene s ciklosporinom ili takrolimusom u bolesnika s presađenim bubregom
Zagreb: Sveučilište u Zagrebu, Farmaceutsko-biokemijski fakultet, 2023. urn:nbn:hr:163:870924
Borić Bilušić, Ana
Sveučilište u Zagrebu
Farmaceutsko-biokemijski fakultet
Zavod za medicinsku biokemiju i hematologiju

Institucijski repozitorij: Repozitorij Farmaceutsko-biokemijskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu

Citirajte ovaj rad

Borić Bilušić, A. (2023). Učinak farmakogenetičkih varijacija UGT1A9, CYP3A4 i CYP3A5 na farmakokinetiku mikofenolne kiseline primijenjene s ciklosporinom ili takrolimusom u bolesnika s presađenim bubregom (Disertacija). Zagreb: Sveučilište u Zagrebu, Farmaceutsko-biokemijski fakultet. Preuzeto s https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:163:870924

Borić Bilušić, Ana. "Učinak farmakogenetičkih varijacija UGT1A9, CYP3A4 i CYP3A5 na farmakokinetiku mikofenolne kiseline primijenjene s ciklosporinom ili takrolimusom u bolesnika s presađenim bubregom." Disertacija, Sveučilište u Zagrebu, Farmaceutsko-biokemijski fakultet, 2023. https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:163:870924

Borić Bilušić, Ana. "Učinak farmakogenetičkih varijacija UGT1A9, CYP3A4 i CYP3A5 na farmakokinetiku mikofenolne kiseline primijenjene s ciklosporinom ili takrolimusom u bolesnika s presađenim bubregom." Disertacija, Sveučilište u Zagrebu, Farmaceutsko-biokemijski fakultet, 2023. https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:163:870924

Borić Bilušić, A. (2023). 'Učinak farmakogenetičkih varijacija UGT1A9, CYP3A4 i CYP3A5 na farmakokinetiku mikofenolne kiseline primijenjene s ciklosporinom ili takrolimusom u bolesnika s presađenim bubregom', Disertacija, Sveučilište u Zagrebu, Farmaceutsko-biokemijski fakultet, citirano: 06.11.2024., https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:163:870924

Borić Bilušić A. Učinak farmakogenetičkih varijacija UGT1A9, CYP3A4 i CYP3A5 na farmakokinetiku mikofenolne kiseline primijenjene s ciklosporinom ili takrolimusom u bolesnika s presađenim bubregom [Disertacija]. Zagreb: Sveučilište u Zagrebu, Farmaceutsko-biokemijski fakultet; 2023 [pristupljeno 06.11.2024.] Dostupno na: https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:163:870924

A. Borić Bilušić, "Učinak farmakogenetičkih varijacija UGT1A9, CYP3A4 i CYP3A5 na farmakokinetiku mikofenolne kiseline primijenjene s ciklosporinom ili takrolimusom u bolesnika s presađenim bubregom", Disertacija, Sveučilište u Zagrebu, Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Zagreb, 2023. Dostupno na: https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:163:870924

Za citiranje koristite ovu mrežnu adresu: https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:163:870924
Podaci o radu
NaslovUčinak farmakogenetičkih varijacija UGT1A9, CYP3A4 i CYP3A5 na farmakokinetiku mikofenolne kiseline primijenjene s ciklosporinom ili takrolimusom u bolesnika s presađenim bubregom
Naslov (engleski)Effect of pharmacogenetic variants of the UGT1A9, CYP3A4 and CYP3A5 on pharmacokinetic of mycophenolic acid administered in commedication with cyclosporine or tacrolimus in renal transplant recipients
AutorAna Borić Bilušić
MentorKarmela Barišić (mentor)
Član povjerenstvaMila Lovrić (predsjednik povjerenstva)
Član povjerenstvaMario Laganović (član povjerenstva)
Član povjerenstvaJelena Osmanović (član povjerenstva)
Ustanova koja je dodijelila
akademski / stručni stupanj		Sveučilište u Zagrebu
Farmaceutsko-biokemijski fakultet
(Zavod za medicinsku biokemiju i hematologiju)
Zagreb
Datum i država obrane2023-12-22, Hrvatska
Znanstveno / umjetničko
područje, polje i grana		BIOMEDICINA I ZDRAVSTVO
Farmacija
Medicinska biokemija
Univerzalna decimalna klasifikacija
(UDC)		615 - Farmakologija. Terapeutika. Toksikologija
Sažetak
Cilj je ovoga istraživanja ispitati utjecaj polimorfizama metaboličkih enzima UGT i CYP te ABC transportera na bioraspoloživost mikofenolne kiseline (MPA) u stanju dinamičke ravnoteže primijenjene u kombinaciji s ciklosporinom (CsA) ili takrolimusom (TAC) kod bolesnika s transplantiranim bubregom. Analizirana je povezanost genske varijabilnosti metaboličkog enzima UGT1A9 te membranskog prijenosnika ABCG2 s bioraspoloživosti MPA-a. Dodatno je provedena i analiza utjecaja genske varijabilnosti metaboličkih enzima CYP3A4 i CYP3A5 s koncentracijama CsA-a i TAC-a te su procijenjeni dometi interakcije MPA-a s CsA-om i TAC-om u odnosu na ispitane varijante gena ABCG2 u bolesnika s transplantiranim bubregom. U istraživanje je bilo uključeno je 68 bolesnika (n=68, muškarci=35, dob 16-71) na standardnom imunosupresivnom protokolu koji uključuje MPA, CsA ili TAC te kortikosteroide. Uzorci krvi uzeti su tjedan dana nakon početnoga doziranja. Uzorak krvi za određivanje ostatnih koncentracija MPA, CsA i TAC-a, uzet je u 8h ujutro prije jutarnje doze lijeka nakon čega je uslijedila standardna jutarnja doza. Tijekom 12-satnoga intervala doziranja za MPA je uzeto 6 uzoraka krvi za određivanje koncentracije MPA. MPA je analizirana HPLC metodom, a genotipizacija polimorfizama UGT1A9 -2152C>T i -275 T>A, CYP3A4*22, CYP3A5*3, ABCG2 c.421C>A, ABCC2 24 C>T i 1249 G>A, ABCB1 2677G>T/A, 3435C>T, 1236C>T, SLCO1B1 c.521T>C je provedena metodom lančane reakcije polimeraze u stvarnom vremenu (qPCR). Bolesnici homozigoti divljega tipa i nositelji varijantnoga alela ABCG2 c.421C>A ujednačeni su metodom egzaktnoga uparivanja u kombinaciji s optimalnim potpunim uparivanjem u odnosu na demografske, biofarmaceutske i genetičke varijable te je procijenjen učinak varijantnoga alela (frequentist, Bayes) usporedbom omjera geometrijskih srednjih vrijednosti (GMR) farmakokinetičkih parametara MPA ujednačenih prema dozi u stanju dinamičke ravnoteže. Dobiveni rezultati ukazuju na značajnu povezanost varijantnoga alela ABCG2 c.421C>A i farmakokinetike MPA-a. Kod stabilnih bolesnika s transplantiranim bubregom koji su ujedno i nositelji varijantnoga alela ABCG2 c.421C>A, rezultati ukazuju na povećanu bioraspoloživost MPA (AUCτ,ss ≈ 40 %) u skladu s proporcionalno smanjenim klirensom (CLT/F,ss ≈ 30 %). Dodatno je uočena značajna uloga polimorfizma ABCG2 c.421 C>A u moduliranju interakcije CsA-a i TAC-a s MPA-a. Rezultati upućuju na znatno izraženiji učinak varijantnoga alela ABCG2 c.421C>A u skupini bolesnika na terapiji TAC-om kod kojih je zabilježena dva puta veća bioraspoloživost MPA, manji klirens i manja brzina apsorpcije u odnosu na skupinu bolesnika na terapiji CsA-om. Rezultati nisu pokazali utjecaj ispitivanih polimorfizama metaboličkog enzima UGT1A9 na koncentracije MPA-a. Također nije zabilježen ni značajan utjecaj polimorfizama enzima CYP3A4 i CYP3A5 na koncentracije CsA-a i TAC-a, moguće zbog malog broja bolesnika nositelja varijantnih alela.
Sažetak (engleski)
The aim of this research was to analyse the influence of metabolic enzymes UGTs, CYPs and ABCs transporter polymorphism on steady-state mycophenolic acid (MPA) exposure applied in commedication with cyclosporine (CsA) or tacrolimus (TAC) in renal transplant recipients. The association between the genetic variability of the metabolic enzyme UGT1A9 and the membrane transporter ABCG2 and the MPA bioavailability was analysed. In addition, an analysis of the influence of the genetic variability of the metabolic enzymes CYP3A4 and CYP3A5 on the concentrations of CsA and TAC was performed. The range of MPA interaction with CsA and TAC in relation to the tested variants of the ABCG2 gene in kidney transplant patients was also evaluated. The study included 68 patients (n=68, men=35, age 16-71) on standard immunosuppresant protocols including MPA, CsA or TAc and glucocorticoids. Blood samples were taken after completion of the initial week of treatement, at 8.00 a.m. before the next dose for quantification of MPA, CsA or TAC trough concentrations followed by the standard morning dose. During the 12-hour dosing interval for MPA, six blood samples were taken to determine MPA concentration. Total plasma MPA was determined by HPLC method, genotyping of polymorphisms UGT1A9 -2152C>T i -275 T>A, CYP3A4*22, CYP3A5*3, ABCG2 c.421C>A, ABCC2 24 C>T i 1249 G>A, ABCB1 2677G>T/A, 3435C>T, 1236C>T, SLCO1B1c.521T>C was performed by real-time polymerase chain reaction (qPCR). Homozygous wild type patients and ABCG2 c.421C>A variant allele carriers were matched in combined exacted and optimal full matching with respect to demographic, biopharmaceutic and genetic variables. Variant allele effect was assessed by comparing the ratio of geometric means (GMR) of dose adjusted steady state MPA pharmacokinetics estimates (frequentist and Bayes). Results indicate significant association between ABCG2 c.421C>A variant allele and MPA pharmacokinetics. In stable renal transplant recipients ABCG2 c.421C>A variant allele carriers results showed an increased MPA bioavailability (AUCτ,ss ≈ 40 %) in accordance with proportionally reduced clearance (CLT/F,ss ≈ 30 %) Additionally, significant role of the ABCG2 c.421C>A polymorphism in modulating the interaction of CsA and TAC with MPA was observed. Results imply a significantly more pronounced effect of the ABCG2 c.421C>A variant allele in patients on TAC therapy. Two times higer MPA bioavailability, lower clearance and slower absorption rate were recorded compared to the patients on CsA therapy. Results showed no influence of the tested polymorphisms of the metabolic enzyme UGT1A9 on MPA concentrations. Also, there was no overall effect of CYP3A4 and CYP3A5 enzyme polymorphisms on CsA and TAC concentrations, possibly due to small number of patients carrying variant alleles.
Ključne riječi
Ključne riječi (engleski)
Jezikhrvatski
URN:NBNurn:nbn:hr:163:870924
Datum promocije2023
Studijski programNaziv: Farmaceutsko-biokemijske znanosti
Vrsta studija: sveučilišni
Stupanj studija: poslijediplomski doktorski
Akademski / stručni naziv: doktor znanosti (dr. sc.)
Vrsta resursaTekst
Način izrade datotekeIzvorno digitalna
Prava pristupaOtvoreni pristup
Uvjeti korištenjaIkona licence Zaštićeno autorskim pravom.
Datum i vrijeme pohrane2024-01-31 12:57:00