prikaz prve stranice dokumenta Signalni mehanizmi i metaboličke promjene tijekom diferencijacije i proliferacije leukemijskih stanica
  Preuzmi
PDF 1.91 MB
disertacija
Signalni mehanizmi i metaboličke promjene tijekom diferencijacije i proliferacije leukemijskih stanica
Zagreb: Sveučilište u Zagrebu, Medicinski fakultet, 2022. urn:nbn:hr:105:392291
Tomić, Barbara
Sveučilište u Zagrebu
Medicinski fakultet

Institucijski repozitorij: Dr Med - digitalni repozitorij Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu

Citirajte ovaj rad

Tomić, B. (2022). Signalni mehanizmi i metaboličke promjene tijekom diferencijacije i proliferacije leukemijskih stanica (Disertacija). Zagreb: Sveučilište u Zagrebu, Medicinski fakultet. Preuzeto s https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:105:392291

Tomić, Barbara. "Signalni mehanizmi i metaboličke promjene tijekom diferencijacije i proliferacije leukemijskih stanica." Disertacija, Sveučilište u Zagrebu, Medicinski fakultet, 2022. https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:105:392291

Tomić, Barbara. "Signalni mehanizmi i metaboličke promjene tijekom diferencijacije i proliferacije leukemijskih stanica." Disertacija, Sveučilište u Zagrebu, Medicinski fakultet, 2022. https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:105:392291

Tomić, B. (2022). 'Signalni mehanizmi i metaboličke promjene tijekom diferencijacije i proliferacije leukemijskih stanica', Disertacija, Sveučilište u Zagrebu, Medicinski fakultet, citirano: 25.11.2024., https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:105:392291

Tomić B. Signalni mehanizmi i metaboličke promjene tijekom diferencijacije i proliferacije leukemijskih stanica [Disertacija]. Zagreb: Sveučilište u Zagrebu, Medicinski fakultet; 2022 [pristupljeno 25.11.2024.] Dostupno na: https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:105:392291

B. Tomić, "Signalni mehanizmi i metaboličke promjene tijekom diferencijacije i proliferacije leukemijskih stanica", Disertacija, Sveučilište u Zagrebu, Medicinski fakultet, Zagreb, 2022. Dostupno na: https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:105:392291

Za citiranje koristite ovu mrežnu adresu: https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:105:392291
Podaci o radu
NaslovSignalni mehanizmi i metaboličke promjene tijekom diferencijacije i proliferacije leukemijskih stanica
Naslov (engleski)Signaling mechanisms and metabolic changes during differentiation and proliferation of leukemia cells
AutorBarbara Tomić
MentorDora Višnjić (mentor)
Član povjerenstvaDrago Batinić (predsjednik povjerenstva)
Član povjerenstvaDanka Grčević (član povjerenstva)
Član povjerenstvaSvjetlana Kalanj-Bognar (član povjerenstva)
Ustanova koja je dodijelila
akademski / stručni stupanj		Sveučilište u Zagrebu
Medicinski fakultet
Zagreb
Datum i država obrane2022-08-31, Hrvatska
Znanstveno / umjetničko
područje, polje i grana		BIOMEDICINA I ZDRAVSTVO
Kliničke medicinske znanosti
Klinička imunologija
Univerzalna decimalna klasifikacija
(UDC)		616 - Patologija. Klinička medicina
Sažetak
5-aminoimidazol-4-karboksamid ribonukleozid (AIKAr) prekursor je u biosintezi purina i poznati aktivator kinaze ovisne o AMP-u (AMPK). Naše je prethodno istraživanje pokazalo da AIKAr koči proliferaciju i potiče diferencijaciju stanica akutne mijeloične leukemije (AML) neovisno o AMPK-u. Cilj ovoga istraživanja bio je odrediti ulogu signalnoga puta ATR/Chk1 (prema engl. ataxia-telangiectasia-mutated-and-Rad3-related/checkpoint kinase 1) u diferencijaciji leukemijskih stanica potaknutoj AIKAr-om, koristeći metaboličke testove, tekućinsku kromatografiju s tandemskom spektrometrijom masa (LC/MS/MS), Western blot, protočnu citometriju, farmakološke inhibitore te RNA-interferenciju. Rezultati pokazuju kako učinci AIKAr-a na staničnu diferencijaciju ne ovise o potrošnji glukoze, već ovise o metabolizmu glutamina i sintezi nukleotida, odnosno aktivaciji kinaze Chk1 posljedično manjku pirimidina. LC/MS/MS analiza otkrila je da AIKAr povećava koncentraciju orotata i smanjuje koncentraciju uridin-monofosfata (UMP), u skladu s inhibicijom sinteze UMP-a u reakciji nakon dihidroorotat-dehidrogenaze (DHODH). AIKAr i inhibitor DHODH-a, brekvinar, povećali su izražaj biljega diferencijacije i zakočili stanice u S-fazi staničnog ciklusa. Inhibicija signalnoga puta Chk1 primjenom farmakoloških inhibitora i RNA-interferencije poništila je oba spomenuta učinka. Naši rezultati otkrivaju da je učinak AIKAr-a na diferencijaciju stanica AML uzrokovan poremećajem biosinteze pirimidina te posredovan aktivacijom signalnog puta u odgovoru na oštećenje DNA.
Sažetak (engleski)
5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside (AICAr) is a precursor in purine biosynthesis and a well-known activator of AMP-dependent kinase (AMPK). Our previous research has shown that AICAr inhibits proliferation and promotes differentiation of acute myeloid leukemia (AML) cells in an AMPK-independent manner. The aim of this study was to determine the role of ataxia telangiectasia and RAD3-related (ATR)/checkpoint kinase 1 (Chk1) in AICAr-mediated differentiation of leukemia cells using metabolic tests, liquid chromatography with tandem mass spectrometry (LC/MS/MS), Western blot, flow cytometry, pharmacological inhibitors and RNA-interference. The results show that AICAr-mediated differentiation is independent of glucose consumption, but instead depends on glutamine metabolism, nucleotide synthesis and activation of Chk1 due to pyrimidine depletion. LC/MS/MS analysis revealed that AICAr increased orotate levels and decreased uridine monophosphate (UMP) levels, consistent with inhibition of UMP synthesis at a step downstream of dihydroorotate dehydrogenase (DHODH). AICAr and DHODH inhibitor, brequinar, increased the expression of differentiation markers and arrested cells in the S-phase of the cell cycle. Pharmacologic and siRNA-mediated inhibition of Chk1 pathway diminished both effects. Our results reveal that the effect of AICAr on AML differentiation is caused by impaired pyrimidine biosynthesis and mediated by the activation of DNA damage response pathway.
Ključne riječi
Ključne riječi (engleski)
Jezikhrvatski
URN:NBNurn:nbn:hr:105:392291
Studijski programNaziv: Biomedicina i zdravstvo
Vrsta studija: sveučilišni
Stupanj studija: poslijediplomski doktorski
Akademski / stručni naziv: doktor/doktorica znanosti, područje biomedicine i zdravstvo (dr. sc.)
Vrsta resursaTekst
Opseg82 str.
Način izrade datotekeIzvorno digitalna
Prava pristupaOtvoreni pristup
Uvjeti korištenjaIkona licence Zaštićeno autorskim pravom.
Datum i vrijeme pohrane2022-10-28 11:39:14