Fenilketonurija pripada skupini nasljednih metaboličkih bolesti, koje se nasljeđuju najčešće po Mendelovim zakonima nasljeđivanja, a također i u malom broju maternalno tj. uzrokovane mutacijama mitohondrijske DNA. Razvoj bolesti započinje mutacijom gena koje za posljedicu imaju funkcionalni nedostatak proteina koji je tim genima kodiran. Fenilketonurija nastaje zbog poremećaja u oksidaciji aminokiseline fenilalanina u tirozin. Bolest kao takva zauzima posebno mjesto među nasljednim metaboličkim bolestima. To je prva bolest iz te skupine u kojoj je jasno utvrđena veza između naslijeđenog biokemijskog poremećaja i mentalne zaostalosti (Folling 1934.), prva bolest iz te kategorije za koju je otkrivena mogućnost dijetalnog liječenja (Bickel 1954.) i prva za koju je izrađen laboratorijski pokus prikladan za sistematsko traganje (novorođenački skrining) u cjelokupnoj novorođenačkoj populaciji (Guthrie 1963.).